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【遇见大咖】黄慧强教授：从血液肿瘤到实体瘤，HDAC抑制剂联合IO药物为患者带来更多治疗选择

2020年08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年5月至6月，肿瘤领域两大盛会2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会 & 2020年欧洲血液学协会(EHA)年会在云端以虚拟会议形式举行。两场会议期间报道的肿瘤表观遗传学药物—HDACi（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）相关进展带来诸多探索与思考。为此，我们特别邀请了中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授进行了专访，针对两大盛会中HDACi相关领域进展分享真知灼见，探索表观遗传与免疫调控的新时代。

黄慧强

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

实体肿瘤

01．2020 ASCO摘要9567:HDAC抑制剂Vorinostat(SAHA)+抗PD-1抗体Pembrolizumab (PEM)治疗初治mNSCLC的II期研究

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SAHA+PEM vs. PEM 总体ORR 52% vs. 25%；DCR 91% vs. 58%；两组治疗后TIL评分均显著升高（p=0.001）；基线TIL评分为1亚组中，HDACi+PEM vs. PEM ORR 70% vs. 33.3%。
HDACi联合免疫药物靠前线（一线）治疗NSCLC具有较大潜力；联合治疗组整体可获益，不良反应无叠加效应，安全性可控，优势人群biomarker有待探索。

02．2020 ASCO摘要10052：HDAC I/IV抑制剂Mocetinostat +抗PD-1抗体Nivolumab治疗初治晚期Melanoma的临床前研究及临床研究

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10例接受治疗，中位年龄59岁，ORR 70%（2例完全缓解[CR]，5例部分缓解[PR]）；7例缓解患者中6例保持中位16个月随访；7例发生3-4级免疫相关不良事件(AE)，无死亡事件发生。体外研究提示Mocetinosta增加CD4/CD8记忆T细胞比例，降低IL-6水平，增加干扰素γ产生，降低Treg和MDSC细胞的百分比。
Mocetinostat+nivo+ipilimumab治疗初治晚期黑色素瘤疗效优但不良反应严重，三联方案剂量有待优化。

血液肿瘤

01．2020 ASCO 摘要20018:HDAC抑制剂Entinostat(ENT)+抗PD-1抗体Pembrolizumab (PEM) 联合治疗复发难治性HL 的II期研究早期数据

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13例接受治疗患者中，12例获得缓解 (ORR 92%)，包括既往PD-1治疗失败的3例,中位随访时间176天 (21-632)，2例因毒性退出，1例疾病进展(PD)，2例进入移植或放疗。
肿瘤缩小程度与细胞因子eotaxin-3 (-62%, p =0.064),MDC(-90%,p=0.064),MIP1a (-85%, p=0.064)的下降存在相关性且有统计学意义。
62% 患者发生≥3级AE，主要是血液学毒性，包括中性粒细胞减少(48%), 血小板降低 (19%), 贫血(10%)。免疫相关AE包括3例甲状腺机能减退，2例肝炎，1例间质肺炎。
HDAC抑制剂ENT与抗PD-1抗体PEM联合治疗复发难治性HL，安全且缓解率令人鼓舞。

02. 2020 EHA 摘要1266：PD-L1表达与疗效的相关性分析-HDAC抑制剂Romidepsin +PEM治疗复发难治性PTCL的I/II期研究

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19例复发难治性PTCL患者，整体ORR 47%(8例CR，1例PR), 中位随访10.4月 (2.4 ~ 22.9月)，9例缓解患者生存持续超过1年。18例患者PD-L1表达分析：58%患者PD-L1阳性；2例超进展患者表达分别为0%和10%。
最常见 3级及以上AE为恶心，呕吐和乏力 ( n =1和n= 2)，2例患者在治疗前10天内超进展，3例患者出现免疫相关不良事件。
PEM+HDACi罗米地辛治疗复发难治性PTCL安全、有效，是有潜力的联合方案。PD-L1高表达与CR相关(p=0.048)，但是PD-L1阴性患者也有获得缓解。未来需要对治疗后PD-L1表达升高做进一步。

大咖访谈

Q1: 今年ASCO、EHA上，HDACi的相关进展多是联合免疫检查点抑制剂药物，为什么大家都会关注到这一点？这两类药物的协同基础是什么？

黄慧强教授：HDAC抑制剂可能是肿瘤免疫治疗的一个重要的Priming（初始化/预激）药物，是联合抗肿瘤免疫治疗或启动抗肿瘤免疫反应的关键步骤。因此，目前很多研究会将HDAC抑制剂与IO药物联合研究。

IO药物很重要的一个耐药机制是肿瘤微环境中免疫抑制性调节细胞如Treg细胞和MDSC增多。而HDAC抑制剂与PD-1的协同抗肿瘤效应，主要是通过对Treg及MDSC的功能抑制实现的。

Q2: 目前关于两药协同的探索，已从血液肿瘤扩展到实体肿瘤，我们知道HDAC抑制剂这类药物主要获批适应症是血液肿瘤，为什么会有这样的扩大应用？

黄慧强教授：国外HDAC抑制剂在实体肿瘤上的研究探索非常多，西达本胺也在2019年底获批经内分泌治疗无效的HR+ HER2-转移性乳腺癌适应症。可以说，中国已经迈出了HDAC抑制剂从血液肿瘤向实体肿瘤扩展的第一步，这与HDAC抑制剂的作用机理密切相关。

西达本胺直接抑制肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡；调节机体抗肿瘤细胞免疫活性；同时通过表观遗传调控机制，诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等作用，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。美国已开展西达本胺（HBI-8000）与IO药物联合应用治疗实体肿瘤（MEL/RCC/NSCLC）的II期临床研究，取得了令人鼓舞的缓解率与疾病控制率。

本次ASCO及EHA大会报道中，我们已看到HDAC抑制剂联合IO药物在mNSCLC及晚期黑色素瘤上治疗的有效性及安全性。相信在不远的将来，HDAC抑制剂在实体肿瘤治疗中可辅助IO药物及现有治疗手段改善疾病治疗现状。

Q3：EHA上报导PEM单抗与HDAC抑制剂Romidepsin联合，在复发难治性PTCL患者上获得47%的有效率，而既往的报道中Romidepsin单药治疗复发难治性PTCL的有效率只有25%。国内专家在西达本胺与IO药物协同治疗T细胞淋巴瘤上，是否也观察到类似的协同效应呢？

黄慧强教授：目前复发难治性PTCL仍是临床的重点和难点，传统挽救化疗疗效有限。本次EHA会议上报导的新型PD-1抗体Tislelizumab治疗复发难治性PTCL结果显示ORR仅为20.5%，提示PD-1单抗在复发难治性PTCL中的治疗地位及有效的治疗方式尚需优化。而复发难治性PTCL治疗领域不乏新的药物，如PI3K抑制剂、BV单抗等等。我相信以HDACi为基础的新药联合会为复发难治性PTCL的治疗带来新的希望。

在T细胞淋巴瘤中，NK/T细胞淋巴瘤是中国以及亚洲比较多见的一种恶性肿瘤，侵袭性较强。早期以放射治疗为主，结合化疗，特别是含左旋门冬酰胺酶的化疗方案，早期NK/T患者可获得70%~90%的长期生存。而晚期患者主要靠化疗、靶向治疗及移植来改善患者生存。目前普遍认为含门冬酰胺酶的方案是最优方案，我们中心P-GemOx方案就是代表方案之一。NK/T淋巴瘤一旦进入复发，目前还没有特别有效的化疗方案，而新药代表了未来努力的方向。

今年3月份，上海瑞金医院赵维莅教授团队在Cancer Cell杂志上发表了一项关于NK/T细胞淋巴瘤的转化研究成果。这篇文章基于NK/TCL基因组和转录组特点，将NK/T细胞淋巴瘤分为三种亚型，其中TSIM亚型可能对PD-1单抗治疗敏感，HEA亚型可能对西达本胺治疗敏感。

我们中心对于24例复发难治的高选择NK/T细胞淋巴瘤患者病人的长期研究显示，西达本胺单药ORR可达58%，CR率可达44%，且一旦有效疗效维持时间较长。而PD-1单抗目前有多篇国内外文章报道均症实对NK/T细胞淋巴瘤患者的ORR可达50%~60% ，但CR率不高且CR维持时间较短，因此，我们希望通过联合用药来提高缓解质量、延长缓解时间。

目前，我们在做PD-1单抗联合西达本胺的全国多中心临床研究，从目前30多例治疗效果来看，表观遗传学药物联合免疫调控药物是NK/T细胞淋巴瘤未来的治疗方向，仍需进一步开展临床研究来确定其临床疗效和安全性。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Frank