间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了巨大的生存获益，然而ALK抑制剂不可避免的会出现耐药。不同代的ALK抑制剂，在耐药机制上存在怎样的差异？对后续治疗的选择又将造成怎样的影响？带着这些疑问，【肿瘤资讯】近期采访了河南省肿瘤医院的马智勇教授和北京医院的李琳教授。两位教授围绕上述话题，进行了深入的探讨。
主任医师、硕士生导师
河南省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO非小细胞专家委员会常委
中国医促会肺癌专委会常委
中国医促会肿瘤内科分会常委
河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
河南医学会肿瘤专委会副主委
北京医院肿瘤内科主任、主任医师
北京肿瘤学会副理事长
北京肿瘤学会肺癌专委会主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会副主任委员, 内科学组组长
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常务委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肺癌控制与预防分会常务委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会常务委员
JCO中文版肺癌专刊编委，Pacific Journal of Clinical Oncology 杂志编委，Aging Medicine杂志编委
ALK阳性晚期NSCLC的诊疗发展历程
马智勇教授：从既往不区分组织病理学类型，到根据组织病理学类型采取不同的化疗方案进行治疗，再到肺腺癌中根据驱动基因改变情况划分为不同的分子亚型，在数十年间，肺癌的诊疗已经发生了巨大的变化，也带来了巨大的进步。
2007年，日本学者首次在NSCLC中发现EML4-ALK融合基因，并明确了EML4-ALK融合基因是肺癌的驱动基因之一。2009年，Alice T Shaw等将ALK融合基因阳性的肺癌列为NSCLC的一个特定分子亚型，即ALK阳性NSCLC。ALK阳性NSCLC的发生率为3%～7%，东西方人群发生率没有显著差异，另外，在我国EGFR和KRSA均为野生型的肺腺癌患者中，ALK融合基因的阳性率高达30%～42%[1]。
目前在诊断方面，ALK融合基因的检测技术已经非常成熟，不论是FISH、PCR、免疫组化，还是NGS检测，均在临床得到广泛应用。其中免疫组化Ventana方法最普及，ALEX研究、ALTA-1L研究均将其作为标准检测。ALK阳性NSCLC患者有着非常好的治疗效果，因此ALK融合基因被称为“钻石突变”。2011年，第一代ALK抑制剂克唑替尼获批上市，相比于化疗，克唑替尼能够显著的提高治疗的有效率，为患者带来更长的无进展生存期（PFS）[2]。后续第二代、第三代ALK抑制剂相继在国外获批上市，进一步改善了ALK阳性晚期NSCLC患者的预后，实现带瘤长期生存。多项回顾性研究的结果显示[3-5]，患者一线接受克唑替尼治疗后，后续序贯第二代ALK抑制剂、第三代ALK抑制剂，患者的中位总生存期（OS）能够超过7年，ALK阳性晚期NSCLC已经成为慢性病。
ALK阳性晚期NSCLC一线治疗选择时需要考虑的因素
李琳教授：ALK阳性NSCLC的发生率只有3%～7%，但由于中国肺癌患者基数大，因此有相当一部分患者存在ALK融合基因，需要给予靶向药物治疗。现有的一些来自真实世界的数据显示，一线克唑替尼序贯后代ALK抑制剂治疗，患者的中位OS已超过7年。但现在的问题是，可选择的ALK抑制剂越来越多，一线治疗究竟如何选择才能让患者的获益最大化。
众所周知，第一代ALK抑制剂克唑替尼开启了ALK阳性晚期NSCLC的精准靶向治疗时代，其疗效明显优于传统化疗，后续治疗数据最完整，耐药机制研究非常充分，序贯后代ALK抑制剂治疗依旧可取得很好的疗效。新一代的ALK抑制剂，如阿来替尼作为一线治疗时，的确可以带来更长的PFS的改善，但目前其OS数据还不成熟。
除了疗效，还要考虑药物安全性、患者的病情特点，例如在诊断时是否存在脑转移等。另外，在临床实践中，还有一个非常重要的考虑因素，即药物的价格，是否为医保所覆盖，能够得到报销，这是非常实际的问题。最后需要强调的是，靶向药物都会面临耐药问题，因此需要考虑到药物的耐药机制及后续治疗的选择。总体而言，在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗药物的选择上，需要综合考虑多方面的因素，根据患者的情况，在治疗方案的选择上应当有所侧重。
第一代和第二代ALK抑制剂在耐药机制上的差异
马智勇教授：耐药是靶向药物治疗过程中不可避免的问题，随着药物不断上市，临床医生的用药经验愈加丰富，对于耐药后疾病进展的患者也进行了各种各样的分析，对耐药机制进行探索。另外，当前往往在靶向新药研发伊始，便开始对耐药机制进行了探讨。在ALK阳性晚期NSCLC的治疗上，第一代ALK抑制剂的耐药机制之一是药理学耐药，源于药物本身结构导致其在组织内分布不均，尤其是不能很好地透过血脑屏障，脑部局限进展，发生耐药；第一代ALK抑制剂的另一个耐药机制是生物学耐药，是由于药物干预产生的压力选择所致耐药，第一代ALK抑制剂治疗后常见耐药突变有G1269A、FF1174X、L1196M等突变，G1202R耐药突变较少见[6]。目前有关于上述耐药突变的研究比较充分，临床上也有相应可供后续治疗选择的新一代ALK抑制剂。
李琳教授：靶向治疗耐药是必须面对的问题，2019年最新发表在JOC上的研究表明，第二代ALK抑制剂耐药后，其中G1202突变相比一代较多[6]。出现G1202R突变后，后续治疗中可选择的ALK抑制剂范围很小，目前只有Lorlatinib的疗效较好，但对于野生型的耐药细胞，Lorlatinib并不敏感。其次，第二代ALK抑制剂还可产生脱靶耐药，脱靶耐药意味着ALK通路不再是肿瘤细胞依赖的驱动突变，对ALK抑制剂不再敏感[7]。最后，第二代ALK抑制剂耐药后出现MET扩增的情况也更多[8]。整体而言，第二代ALK抑制剂的耐药机制更为复杂，后续治疗更加困难，可选择的药物相对较少。
ALK阳性晚期NSCLC治疗策略的优化
马智勇教授：第一代和第二代ALK抑制剂在耐药机制上的差异，直接影响到后续治疗的选择，进而影响患者生存期。因此临床医生现在需要思考如何解决耐药问题，在多种药物并存时如何合理布局，充分发挥已有药物的最大疗效，让患者获得长期生存的机会更大。
第一代ALK抑制剂克唑替尼临床应用时间最长，临床医生积累了丰富的使用经验，同时克唑替尼相关研究最多。在早期临床研究中，克唑替尼耐药后序贯后代ALK抑制剂治疗，并没有细分耐药机制，而是覆盖式地应用后代ALK抑制剂进行序贯治疗，同时也解决了相当一部分患者的耐药问题，相较于化疗，序贯后代ALK抑制剂明显延长患者的OS。这背后的原因主要源于后代ALK抑制剂在一定程度上克服了第一代药物的药理学耐药以及压力选择所致的生物学耐药。后续随着大量基础研究，阐释了第一代ALK抑制剂不同耐药靶点的机制，使得临床有更多证据，根据不同耐药靶点选择不同的后代ALK抑制剂以克服耐药。目前临床实践中更多在一线采用克唑替尼治疗，还源于克唑替尼在国内可及性最好，疗效覆盖最具普遍性。第二代ALK抑制剂上市较晚，耐药机制研究并不充分，耐药靶点比较多，甚至有脱靶耐药，因此序贯其他ALK抑制剂治疗的疗效差异较大。
鉴于此，对于ALK阳性晚期NSCLC的治疗策略，我个人认为需要权衡与优化。第二代ALK抑制剂如果在一线应用，虽然研究显示PFS得到延长，但进展后无论是采取化疗、或是序贯其他ALK抑制剂疗效均欠佳，另外序贯免疫治疗的证据仍不充分，因此最终能否转化成OS的总体获益，目前还缺少证据。未来随着更多第三代ALK抑制剂的出现，或是第四代ALK抑制剂的上市，或许可以克服第二代ALK抑制剂的生物学耐药，从而延长OS。但就目前而言，克唑替尼一线治疗序贯后代ALK抑制剂可明显改善OS的证据最坚实。因此我个人认为，临床实践中选择一线治疗时要着重于治疗目标，现有多个ALK抑制剂的治疗有效率并无显著差异，PFS虽然有长有短，但能否最终转化为OS的总体获益才是根本目标。一线选择克唑替尼治疗，由于对耐药机制有充分研究，后续亦有多种药物可供选择，序贯治疗疗效很好，因此患者可以获得长期生存。也就是说，目前OS的获益不是单纯依赖某个药物就可以实现，而是需要多个药物的统筹、合理安排才能实现，因此必需合理布局，克唑替尼序贯后代ALK抑制治疗的生存最长、证据最充分，因此目前此种治疗模式临床应用最为普遍。
李琳教授：ALK抑制剂的发展迅速，目前已经有第一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼、阿来替尼、Brigatinib和恩沙替尼，还有第三代的Lorlatinib，正如先前所述，ALK阳性晚期NSCLC治疗策略的优化需要兼顾多种因素。目前第一代ALK抑制剂克唑替尼一线治疗的研究数据最充分，耐药后的治疗选择较多，多项真实世界研究数据显示[3-5]，一线克唑替尼序贯第二代ALK抑制剂治疗，患者的中位OS能够达到7年以上。而其他ALK抑制剂并没有如此完善的OS数据来支持其在一线应用，第二代ALK抑制药耐药后如何治疗和处理还在研究中，尤其是不依赖ALK通路这部分耐药患者的治疗急需探索。因此在一线克唑替尼序贯后代ALK抑制剂可取得如此良好疗效的情况下，兼之克唑替尼的可及性以及经济适用性，选择克唑替尼一线治疗序贯后代ALK抑制剂治疗是目前最符合临床实践需求的选择。
ALK阳性晚期NSCLC未来的治疗发展方向
马智勇教授：目前一线克唑替尼序贯后代ALK抑制剂治疗，已实现了ALK阳性晚期NSCLC患者的长期生存，然而让患者获得更长的生存期仍是我们不断努力想要实现的目标。不断研发新药是实现更长生存的手段之一，综合利用药物与局部治疗手段也是实现更长生存所应考虑的，当面临众多药物时，如何合理应用、科学管理，使得患者获益最大化更是必需要考虑的内容。因此加强全程管理，实现最大生存获益是ALK阳性晚期NSCLC未来治疗发展的必经之路。
李琳教授：ALK通路药物的使用与研发有很多值得我们去进一步探索的内容。前面我们讨论的是如何合理使用现有的ALK抑制剂，使患者获得更好的长生存，这是就现有的治疗条件进行的探索。我个人认为，精准的靶点检测与耐药机制的明确，是指导我们用药的基础，因此未来要加强相关研究，从而研发出更好的、更有针对性的治疗药物。在治疗模式上，ALK抑制剂与其他药物联合是否可以取得更好疗效，需要进一步探索，如与化疗的联合，与抗血管生成药物的联合，都可能对进一步改善生存大有禆益。
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