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两款PARP抑制剂相继获批，开启晚期前列腺癌精准靶向治疗时代！

2020年05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌是男性第二大常见癌症，2018年全球估计有130万新发病例确诊，并伴有很高的死亡率。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌疾病发展的的终末阶段，大约10-20%的晚期前列腺癌男性会在5年内发生去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少84%在CRPC确诊时已发生转移；在CRPC诊断时没有出现癌转移的男性中，有33%可能在两年内发生转移。尽管mCRPC男性患者的可用治疗方法有所增加，但5年生存率仍然较低。

当前在mCRPC的治疗上，目前的标准治疗选择包括新型雄激素受体(AR)抑制剂（阿比特龙、恩扎卢胺）、紫杉烷化疗（多西他赛）、sipuleucel-T、镭-223。

大约20-30%的mCRPC患者发生同源重组修复（HRR）基因突变，其中约12%的mCRPC患者携带有害种系或体系BRCA1或BRCA2基因突变。HRR缺陷（HRD）干扰正常细胞DNA修复机制，可导致正常细胞死亡。然而这一机制在癌细胞中表现出不一样的结果，HRR通路的一个突变导致细胞生长异常，从而导致癌症；不能正确修复DNA损伤导致基因组不稳定，并助长癌症生长。

HRD是PARP抑制剂的一个有据可查的靶点，PARP抑制剂通过靶向DNA单链断裂（ssDNA）结合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ，阻断DNA损伤修复机制，导致复制叉停滞，引起DNA双链断裂，进而导致癌细胞死亡。近年来，多个PARP抑制剂在晚期前列腺癌中进行探索，并取得丰硕的成果。

TRITON2试验的结果表明，在62名携带BRCA突变的mCRPC患者中，PARP抑制剂rucaparib达到44%的客观缓解率（ORR），无论患者携带的是种系还是体系BRCA基因突变，ORR都很相似。在数据截止时，患者的缓解持续时间尚无法评估。基于该研究结果，2020年5月16日，美国FDA加速批准rucaparib扩展适应证，用于治疗携带有害BRCA基因突变的mCRPC成人患者，这些患者先前至少接受过一种新型雄激素受体(AR)抑制剂治疗和紫杉烷类化疗。Rucaparib成为全球首个获批治疗前列腺癌的PARP抑制剂。

几天之后，2020年5月20日，美国FDA批准奥拉帕利用于HRR基因突变的mCRPC患者，这些患者接受过阿比特龙或恩扎卢胺治疗。奥拉帕利成为目前唯一一个获得批准用于治疗HRR基因突变的mCRPC患者的PARP抑制剂，而且值得一提的是，奥拉帕利的获批，将适应证范围从BRCA 1/2突变扩展到14个HRR基因（ATM，BRCA1，BRCA2，BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD54L）。

奥拉帕利的获批是基于Ⅲ期PROfound试验的结果，研究结果显示，奥拉帕利在治疗携带BRCA 1/2和ATM基因突变的mCRPC患者时，中位影像学无进展生存期（rPFS）达到7.4个月，而接受阿比特龙或恩杂鲁肽治疗的对照组只有3.6个月，奥拉帕利降低疾病进展或死亡风险达66%（HR=0.34,P＜0.0001）。

1589986569(1).png 此外，奥拉帕利还在整个HRR基因突变试验人群中显示了rPFS获益（中位rPFS：5.8个月 vs 3.5个月，HR=0.49，P＜0.0001），这是关键的次要终点之一。基于PROfound研究结果，奥拉帕利获批的完整适应证为：用于治疗既往接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗后病情进展的有害或疑似有害生殖系或体细胞HRR基因突变mCRPC成人患者。

1589986660(1).png 2020年4月24日官方公布的PROfound试验附加结果表明，在伴有BRCA1/2或ATM基因突变的mCRPC患者中，与恩扎卢胺或阿比特龙相比，奥拉帕利另一关键次要终点——总生存期（OS）上表现出具有统计学意义和临床意义的改善（中位OS：19.0个月 vs 14.6个月，HR=0.69，P=0.0175）。奥拉帕利成为目前唯一一个改善患者OS的PARP抑制剂。

一周之内，两款PARP抑制剂相继获批，为mCRPC患者增加治疗选择的同时，也真正意义上打开了前列腺癌精准靶向治疗的大门。

参考资料

1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)：Prostate Cancer，Version 1.2020.

2.FDA grants accelerated approval to rucaparib for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer.Retrieved May 15,2020,from https://www.fda.gov/drugs/fda-grants-accelerated-approval-rucaparib-brca-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate.

3.Lynparza approved in the US for HRR gene-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer.Retrieved May 20,2020,from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/lynparza-approved-in-the-us-for-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer.html

4.Hussain M,Mateo J,Fizazi K,et al.PROfound: Phase Ⅲ study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations[EB/OL].ESMO 2019,abstract LBA12_PR.

责任编辑：Zack
排版编辑：Zack

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