2019年5月，第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）达可替尼在中国正式获批上市，成为EGFR基因敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗选择。在将近1年的临床实践中，达可替尼展现出良好的疗效和安全性。【肿瘤资讯】有幸采访到中国医科大学附属第一医院肿瘤内科的赵明芳教授，分享对达可替尼不良反应的综合管理经验。
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员及内科学组委员
广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
辽宁省医学会内科学分会第十届委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
达可替尼具有自身特点和优势，加强对药物的认识和毒性管理，有望助力患者实现高质量长期生存
赵明芳教授：达可替尼在中国上市已将近一年，不少患者也接受了达可替尼治疗。但是在既往的临床研究中，一直被大家诟病的是达可替尼的毒副作用较大，因此很多基层的临床医生、患者对达可替尼有些许畏惧。正因为对达可替尼的认识不足，因此大家在临床应用中并不像其他EGFR TKI那样得心应手。
当前EGFR TKI已经“三代同堂”，每个药物都有自身的优势和劣势。我们必须根据患者的具体情况，结合药物的临床特点，特别是药代动力学特点，在规范治疗的基础上为患者制定个体化的精准治疗。每个药物都有其适用人群，如何能最大程度地发挥药物的疗效，同时控制到最小的毒性损伤，让患者能够拥有高质量的生存机会，是临床医生应该追求的极致。
达可替尼有其独特的优势，ARCHER 1050研究[1-3]的临床数据也非常漂亮，达到了无进展生存期（PFS）的研究主要终点，同时在总生存期（OS）上也有较为明显的延长，特别是在中国人群中，达可替尼一线治疗的疗效（PFS）超过了18个月。在临床应用中，我们要充分利用达可替尼的疗效优势，同时也要规避其毒副作用。
达可替尼的毒副作用与其作用机制关联密切。达可替尼是一个泛HER抑制剂，对HER1、HER2和HER4均有抑制作用，这意味着其对上皮细胞的毒性格外明显，因而表现出皮疹、皮肤干燥、甲沟炎、口腔炎、腹泻等达可替尼常见的不良反应。临床研究中应用的是达可替尼的最大耐受剂量，而临床实践中通过剂量调整能使患者在最小毒性的情况下取得最大程度的获益。回顾性研究结果也表明，达可替尼剂量降低后患者的耐受性更好，同时疗效丝毫不受影响，甚至优于最大耐受剂量组。在此情况下，从作用机制而言，对于伴有合并突变或EGFR扩增，或HER2突变的患者，达可替尼可能更具优势。另外对于EGFR基因敏感突变患者，达可替尼对EGFR基因21外显子L858R点突变人群的获益程度更高。因此，只要在临床实践中做好达可替尼毒性管理，患者就很有机会获得长期生存。
当前肺癌已逐渐慢病化，部分患者能实现长期生存，在此基础上我们还要为患者追求高质量的生存。因此，在临床实践中我们要进行合理的人群划分，使每个药物能发挥到极致。从药代动力学来看，达可替尼的半衰期较长，每天口服1次即可，而且在毒性管理方面减量而不减效。对于肝毒性、心脏毒性、间质性肺损伤等“看不见”的较为严重毒性反应，早期患者的体会往往不如皮疹、腹泻那样明显和深刻，但实际上，在所有EGFR TKI中，达可替尼上述毒性反应的发生占比最小。回顾分析[4]也表明，达可替尼剂量降低后≥3级不良反应发生率很低，几乎没有4级以上的不良反应。因此做好毒性管理，达可替尼有希望让更多患者获得长期生存。特别是对于作为家庭支柱的年青患者这一特殊人群，我们应该让达可替尼这一药物充分发挥更大的优势。
达可替尼的临床可操作性和患者依从性较高
赵明芳教授：当前第一、第二、第三代EGFR TKI均是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择，临床实践中我们该如何筛选人群应用最为合适的药物呢？结合临床实践，我认为不应仅满足EGFR单基因的检测，在可及的范围内，我们应该尽可能地为患者进行高通量的多基因检测，这样才能更好地把控个体化的精准治疗，也能更好地指导药物的选择。当然，高通量的基因检测目前尚未纳入国家医保，而我们中国医科大学附属第一医院已将10个基因的检测纳入医保，因此对于初诊初治的患者，我们会优先选择被医保覆盖的基因检测产品。
在检测之后，需要根据基因检测的结果进行人群划分，如果是EGFR基因19外显子缺失突变患者，药物的选择则较广，只要根据患者的基础状态及合并症选择合适的药物即可；而对于21外显子L858R突变的患者，其疗效相比19外显子缺失突变患者要差，应谨慎地选择药物，特别对于年轻的患者，我们要合理极致地发挥药物的最大疗效。对于这类患者，我们优先推荐第二代药物达可替尼。另外，达可替尼对于少见突变和合并突变的治疗仍需积累更多临床数据，从作用机制而言，达可替尼是一个泛HER抑制剂，对于合并突变的患者或许会有更好的疗效。
另外值得注意的是，众多药物的研发速度非常快，为了追求最好的疗效使其通过快速审批通道，临床研究中往往牺牲了药物的安全性而追求最大化的近期疗效。药物上市后，我们临床医生有责任帮助患者选择最佳的药物剂量进行临床治疗，这种真实世界的治疗剂量我们称为最佳的生物治疗有效剂量。如今很多肿瘤药物通过快速审评的剂量都是最大耐受剂量，但实际上还有很多可调控的空间。例如达可替尼，目前临床上我们一般应用的起始剂量为30mg，根据1个月后的疗效评价和患者耐受情况考虑是否需要增加剂量。研究报道[3]显示患者从45mg起始治疗剂量逐次降低至15mg剂量后，患者的疗效并不受影响，同时毒性管理也非常好。但是在我们的临床实践中，患者并没有出现30mg不耐受而减量到15mg的情况。
从达可替尼2019年5月上市到现在，在我的临床实践中，接受达可替尼作为一线治疗的患者中，尚未有1例患者出现疾病进展，整体毒性反应以皮疹为主，主要为1级反应，腹泻相对而言并不严重。当然，部分患者的口腔炎能达到2级，但是通过减量或停药能很快恢复，一般来说达可替尼的毒性反应基本发生在2个月内，之后很快便会耐受，而且目前尚未出现3级以上不良反应。因此，只要把药物剂量调整好，达可替尼的临床可操作性和患者依从性会很好。另外，在肝肾毒性方面，目前未发现1例患者在治疗过程中出现肝功能异常，所以对于有基础肝病的患者，同样可以优先考虑接受达可替尼治疗。
达可替尼在真实世界中的数据同样极具价值，期待开展相关探索
赵明芳教授：达可替尼在中国获批上市将近一年的时间，临床实践表明达可替尼的毒性可控、安全性良好，期待未来更多患者能从达可替尼的治疗中取得高质量的长期生存。对于EGFR基因21外显子L858R突变人群，在真实世界中接受达可替尼治疗的疗效是否与临床研究一致，是我们在真实世界中值得探索的点，也希望临床医生能够携手探索达可替尼在特殊人群中的疗效，而且真实世界研究的数据也极具价值。
达可替尼具有良好的疗效数据，在安全性方面，虽然ARCHER 1050研究中2/3的患者需要进行剂量调整，但实际上达可替尼毒性反应导致停药的患者比例仅10%左右[1]，与第一代药物（7%-8%）[5]和第三代药物（13%）[6]相当，因此大家不必过度担心。达可替尼的毒性主要体现在皮肤粘膜的损伤，在临床上容易管控，通过降低剂量就能明显降低其发生率。此外值得提醒的是，对于EGFR TKI，足量未必是最佳的剂量，我们不必过于强求45mg这一足量的起始剂量，可以考虑从30mg起始，这样后续治疗的剂量可增可减，更游刃有余。在个人实践中，一些年老的患者应用30mg起始剂量的安全性也非常好。
整体而言，通过合理的毒性管理，达可替尼能在患者身上发挥最好的疗效同时毒性降到最低，使患者真正获得长生存。此外，在达可替尼治疗后还有机会选择第三代药物的治疗，而如果选择第三代药物，则后续的治疗选择会比较艰难。从目前现有的数据来看，达可替尼确实有其自身的优势。
PP-DAC-CHN-0171, Expiration Date:2021-4-20
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2.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.
3.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.
4.Zhou Q,Wu YL,Corral J,et al.Management of common adverse events related to first-line dacomitinib use in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: a pooled safety analysis[J].Future Oncol,2019,15(13):1481-1491.
5.Ding PN,Lord SJ,Gebski V,et al.Risk of Treatment-Related Toxicities from EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors:A Meta-analysis of Clinical Trials of Gefitinib,Erlotinib,and Afatinib in Advanced EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2017,12(4):633-643.
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