首页 > 文章详情

邬麟教授：真实世界中达可替尼剂量调整比例要低于临床试验，不同治疗模式的优劣仍需更多研究数据

2020年04月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）已经成为EGFR基因敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，然而在一线治疗上已经呈现EGFR TKI“三代同堂”的盛况，如何进行治疗药物的选择成为临床医生和患者“幸福的烦恼”。【肿瘤资讯】近日邀请到湖南省肿瘤医院的邬麟教授，分享2019年EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗领域的重要研究进展和临床用药经验。

邬麟主任医师，博士生导师

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任，中南大学肿瘤学博士生导师
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO罕见肿瘤专业委员会常委
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

ARCHER 1050研究数据更新，达可替尼为亚洲和L858R突变患者带来生存获益

邬麟教授：第二代的EGFR TKI达可替尼是一种泛HER (EGFR/HER1、HER2和HER4)抑制剂，可选择性、不可逆性与其HER家族受体靶点结合，提供长效抑制作用，同时也带来了更好的临床疗效。在2019年11月底召开的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，ARCHER 1050研究更新的总生存（OS）数据非常亮眼。研究结果显示^[1]，在整体人群中，达可替尼一线治疗所带来的OS获益与之前结果保持一致，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为34.1个月和27个月，整体OS提高了7.1个月（HR=0.748，双侧检验P=0.0155）。

ARCHER 1050研究中50%左右的患者来自中国，70%左右来自亚洲，对中国乃至整个亚洲患者都具有临床指导意义。在亚洲亚组中，达可替尼组和吉非替尼组患者的中位OS分别为37.7个月和29.1个月，提高了8.6个月（HR=0.759，双侧检验P=0.0457）。

此外，根据患者EGFR突变类型进行分层分析发现，达可替尼组为EGFR 19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R（21 L858R）突变的患者均带来了OS的临床获益趋势，尤其是在21 L858R突变人群中，达可替尼组的中位OS达到32.5个月，相比于吉非替尼组的23.2个月，OS获益提高了9.3个月，差异具有统计学意义（HR=0.665，双侧检验P=0.0203）。既往研究显示，21 L858R突变患者从标准一线EGFR TKI治疗中获益相对较小，而ARCHER 1050研究结果则表明，21 L858R突变患者可以从达可替尼治疗中有更好的生存获益。

总体而言，基于ARCHER 1050研究在无进展生存期（PFS）和OS方面取得阳性结果，以及亚洲人群和不同突变类型亚组分析结果，达可替尼已经在国内获批EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的适应症，期待达可替尼一线治疗能给更多EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来生存获益。

“1+3”、“2+3”和“3+X”等治疗模式的优劣仍需要更多研究数据

邬麟教授：针对EGFR靶点，目前有第一代、第二代和第三代的EGFR TKI，呈现出“三代同堂”的大好局面，给患者带来了更多治疗选择。目前临床应用比较广泛的第一代TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代TKI包括达可替尼和阿法替尼，而第三代TKI主要指奥希替尼。所谓“1+3”，“2+3”和“3+X”的治疗模式，主要在于一线治疗选择何种TKI。在选择第一代TKI治疗耐药后，约50%的患者会出现EGFR 20外显子T790M突变，此时使用第三代TKI来克服耐药，即所谓“1+3”治疗模式。

目前研究结果表明，第二代TKI一线治疗失败后仍然有接近50%的患者会出现T790M耐药突变，此时同样可以使用第三代TKI治疗，即“2+3”治疗模式。在2019年ESMO年会上公布了FLUARA研究的OS数据[2]，相比于第一代TKI（吉非替尼/厄洛替尼），奥希替尼可以为患者带来显著的PFS和OS获益。基于FLAURA研究结果，奥希替尼也已经获批EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗适应症。相比于第一代、第二代TKI，奥希替尼耐药机制较为复杂，在奥希替尼耐药以后，部分患者无法明确耐药原因，甚至找不到耐药的驱动基因。目前发现的奥希替尼的主要耐药机制有C797S突变、c-MET扩增或突变，以及一些旁路激活等。针对上述耐药靶点，目前尚无非常有效的治疗方法。因此，在奥希替尼耐药后的检测要更加精准，后续所采取的治疗策略可能不如“1+3”、“2+3”模式明确，而化疗、免疫治疗也可以作为后续治疗选择之一。

从目前研究结果来看，接受奥希替尼作为一线治疗，患者的总体OS可以达到38个月左右，而ARCHER 1050研究更新的数据显示，在亚洲人群中，达可替尼一线治疗中位OS高达37.7个月。就总体OS而言，第二代TKI达可替尼一线治疗所获得的OS数据并不劣于奥希替尼。ARCHER 1050研究开展的时间比较早，当时奥希替尼并未上市。尽管FLAURA研究在总体人群中取得OS阳性结果，但是在亚裔人群中并无显著性差异^[2]。整体而言，目前“1+3”、“2+3”或“3+X”等治疗模式的优劣尚难定论，究竟将哪一个药物放在一线治疗，要进行整体考虑，不仅要考虑到耐药后处理，还要关注患者的总体生存获益，期待未来在真实世界中通过积累更多的数据，或开展前瞻性的头对头研究，来确定最佳的治疗模式。

另一方面，对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，治疗策略除了“1+3”、“2+3”和“3+X”治疗模式外，TKI联合治疗也显示出明显的疗效优势。例如厄洛替尼联合贝伐珠单抗可以为患者带来更长PFS获益^[3]。总体而言，第一代、第二代TKI还有很多发掘潜力，其与抗血管生成药物或化疗药物的联合，有可能会弥补PFS获益不足的现状，期待后续更多研究结果公布，来指导临床工作。

真实世界中达可替尼剂量调整比例要低于临床试验数据

邬麟教授：自达可替尼上市以后，在个人临床实践中，已有一部分患者接受了达可替尼作为一线治疗，从目前情况来看，总体有效率非常不错，大部分患者达到部分缓解状态，有效率在80%以上。除了疗效，药物毒副反应同样是大家所关心的，在ARCHER 1050研究中，因为达可替尼毒副反应导致进行调整剂量的患者占到了66.7%^[4]。在临床实践中，目前我们科室共有20多例患者使用了达可替尼，从目前来看，有两种策略来克服药物不良反应。

第一是达可替尼起始剂量的调整。临床中有一部分患者采用的是30毫克的起始剂量，有效规避了因为45毫克剂量所带来的毒副反应，30毫克治疗剂量并没有降低达可替尼的有效率，并且目前没有患者因为毒副反应将治疗剂量由30毫克调整到15毫克。对于年轻、体力状态较好的患者，有一部分会选择45毫克初始剂量，在这组患者当中，约1/3患者出现减量的情况，但发生比例远远低于临床试验中的66.7%，大部分患者耐受性良好，不良反应主要以皮疹、腹泻和甲沟炎为主，极个别患者会出现口腔炎。达可替尼作为第二代不可逆EGFR TKI，未来还需要积累更多的数据来指导临床，探索最佳的药物起始治疗剂量。

第二，治疗过程中的药物剂量调整。毒副反应的发生会显著影响患者的生活质量，要在疗效和毒性之间进行充分权衡。如果患者皮疹等副反应比较严重，但是可以耐受，经过对症处理后可以提高患者的生活质量，个人觉得，可以适当调整用药剂量，让患者继续服用药物治疗。在未来真实世界中，会有越来越多患者使用达可替尼治疗，毒性管理的经验也会越来越好。

总体而言，从目前的临床应用来看，在疗效方面，重复了ARCHER 1050研究的结果。从毒副反应管理来讲，并没有临床试验中那么高的剂量调整比例。当然，临床实践中的数据，最终是否能够重塑ARCHER 1050研究的PFS，甚至是OS结果，还需要做更长时间的随访观察，也希望在达可替尼上市一年或者两年以后，能够看到这样的数据。

参考文献

1. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

2. Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

3. Zhou Q，et al.CTONG 1509:Phase Ⅲ study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1480O.

4. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

PP-DAC-CHN-0150 Expiration Date: 2022-3-20

责任编辑：Zack
排版编辑：细胞田

领新版指南，先人一步>>

查看详情