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Lancet：PD-L1抗体Atezolizumab对比多西他赛二线治疗经治的NSCLCII期研究（POPLAR）

2016年04月17日

作者：王子奇王慧娟

来源：肺癌学社微信公号

背景：经治的进展期或转移性NSCLC患者预后较差。抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体Atezolizumab在临床应用中显现出抗癌活性，包括NSCLC，特别是肿瘤细胞和/或肿瘤浸润免疫细胞中表达PD-L1的癌症患者。我们评估了Atezolizumab对比多西他赛治疗经治的NSCLC患者的疗效和安全性，并分析在意向治疗人群中PD-L1在肿瘤细胞和/或肿瘤浸润免疫细胞中的表达水平。

方法：在此项开放性2期随机对照试验中，从欧洲及北美的31个国家的61个医学学术中心和社区肿瘤诊所招募含铂化疗后进展的NSCLC患者。主要入组标准包括ECOG PS评分0或1，有依据RECISTv1.1标准评价的可测量病灶，以及足够的循环及终末器官功能。依据PD-L1在肿瘤浸润免疫细胞的状态，组织学类型以及先前接受的治疗线数对患者分层。通过交换块随机（4块）按（1:1）随机分配，使用交互语音或网络系统接受静脉注射Atezolizumab 1200mg或多西他赛 75mg/㎡ 1次/3周。基线PD-L1表达采用免疫组化评估肿瘤细胞评分（PD-L1表达在肿瘤细胞的百分比TC3≥50%，TC2≥5%和<50%，TC1≥1%和<5%，TC0<1%）及肿瘤浸润免疫细胞评分（肿瘤区域的百分比: IC3≥10%，IC2≥5%和<10%，IC1≥1%和<5%，IC0<1%)。主要终点为意向治疗人群和PD-L1亚组出现173例死亡的OS。对生物标记物的评估进行探究性分析。对所有接受过至少一次试验药物治疗的患者进行安全性评估。此项试验注册于ClinicalTrials.gov网站，编号：NCT01903993。

结果：2013.08.05-2014.03.31完成入组。144名患者被随机分配至Atezolizumab组，143名分配至多西他赛组。142名患者接受了至少一次Atezolizumab治疗，135名接受了至少一次多西他赛治疗。意向治疗人群的OS ，Atezolizumab组为12.6个月（95%CI：9.7-16.4）对比多西他赛组9.7个月（95%CI：8.6-12.0），（HR0.73[95%CI 0.53-0.99]；p=0.04）。OS的提高与PD-L1的表达增高相关。(TC3或IC3，HR 0.49 [0.22-1.07；p=0.068]，TC2/3或IC2/3HR 0.54 [0.33-0.89; p=0.014]，TC1/2/3或IC1/2/3HR 0.59 [0.40-0.85; p=0.005]，TC0以及IC0HR 1.04 [0.62-1.75; p=0.871])。在探索性分析中，具有预免疫（定义：T-效应-干扰素-g-相关基因高表达）的患者接受Atezolizumab有较高的OS。Atezolizumab组的11名（8%）患者由于AEs而终止实验，而多西他赛组为30名（22%）。Atezolizumab组的16名（11%）患者出现了3-4级AEs，而多西他赛组为52名（39%）。1名（<1%）Atezolizumab组的患者死于药物相关不良反应，而多西他赛组有3名（2%）。

结论：相比于多西他赛，Atezolizumab显著提高了经治NSCLC患者的生存期。生存期的延长与肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达水平相关，这提示PD-L1表达是Atezolizumab治疗获益的预测因素。Atezolizumab治疗的耐受性良好，且相比于化疗安全性良好。

关键信息：

1. POPLAR是第一个PD-L1监测点抑制剂Atezolizumab对比多西他赛治疗经治的晚期NSCLC的随机临床研究，Atezolizumab与多西他赛单药相比明显提高患者生存时间。

2. 随着PD-L1表达增加，接受Atezolizumab治疗组的患者生存获益明显提高；而在PD-L1低表达组，Atezolizumab和多西他赛组的获益相似。

3. 不管是肿瘤细胞还是肿瘤浸润淋巴细胞的PD-L1表达，都是Atezolizumab治疗生存获益的独立预测因素。

4. 效应T-细胞和γ-干扰素基因表达与对Atezolizumab治疗后生存获益有较好的预测价值。对效应T-细胞和γ-干扰素基因信号通路的探索，加深我们对PD-L1阻断机制的理解，并为肿瘤免疫治疗的疗效预测标记的发展开辟了新的起点。

5. PD-L1-PD-1通路中不管是针对受体或配体都是有效的治疗靶点。

责任编辑：Dr.q

文献出处：Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung

cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled

trial. Lancet. 2016 Mar 9. pii: S0140-6736(16)00587-0. doi:

10.1016/S0140-6736(16)00587-0. [Epub ahead of print]

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