Kirsten鼠肉瘤病毒原癌基因同源体(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)是人类RAS基因家族的一员，编码GTP酶膜结合蛋白。当细胞外的生长分化因子把信号传导KRAS蛋白时，启动了细胞开关，导致RAS的活性GTP结合形式的瞬时形成，信号系统开放，激活不同的信号传导途径，诱导肿瘤的发生及发展。
既往研究结果显示，KRAS在肺腺癌中的突变率在15%～30%，其中包括约12%的KRAS G12C突变[1-3]。此外，在西方人群中KRAS突变率达20%~25%，要高于亚洲人群的10%~15%[4]。靶向治疗一直是KRAS突变患者临床治疗的难点，目前还没有获批的靶向药。
近年来以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗改变了晚期肺癌的治疗模式。研究发现，KRAS突变与更高的肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达增加相关[5]。那么KRAS突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)接受免疫治疗的疗效如何呢？
目前，KRAS突变的晚期NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效报道多数来自于大型Ⅲ期临床试验的亚组分析和探索性分析结果。
二线治疗
CheckMate 057研究[6]是一项随机、双盲的Ⅲ期临床研究，主要分析了二线使用纳武利尤单抗及多西他赛单药治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效差异。该研究共纳入582例患者，研究结果显示，相比多西他赛单药，纳武利尤单抗能够显著延长患者的OS（中位OS：12.2 vs 9.4个月，HR=0.73,95%CI 0.59～0.89，P=0.0002）。
亚组分析发现（图1），62例有KRAS突变的患者能够从纳武利尤单抗二线治疗中取得更好的总生存期（OS）获益（HR=0.52,95%CI 0.29～0.95），而无KRAS突变患者，OS获益有限（HR=0.98,95%CI 0.29～0.95）。
图1.CheckMate 057研究根据KRAS突变状态进行OS分析
OAK研究[7]是一项随机双盲的Ⅲ期临床研究，主要纳入一线、二线治疗后进展的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，比较阿替利珠单抗和多西他赛的疗效差异。研究最终纳入850例患者，研究结果显示，接受阿替利珠单抗治疗患者的OS明显优于接受多西他赛治疗的患者（中位OS：13.8 vs 9.6个月，HR=0.73,95%CI 0.62～0.87，P=0.0003）。
亚组分析结果显示（图2），59例KRAS突变患者同样能够中阿替利珠单抗治疗中取得OS的获益（HR=0.71,95%CI 0.38～1.35）。
图2.OAK研究根据KRAS突变状态进行OS分析
一线治疗
KEYNOTE-042研究[8]是一项随机、开放标签的大型Ⅲ期临床研究，该研究纳入了1274例初治的EGFR/ALK野生型、PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC患者，比较帕博利珠单抗单药和含铂化疗方案的疗效和安全性。研究结果显示，帕博利珠单抗单药相比化疗能够显著延长患者的OS。
在探索性分析中[9]，全外显子组测序（WES）被用于评估KRAS突变状态和肿瘤组织的肿瘤突变负荷（tTMB）。301例非鳞癌患者有KRAS可评估数据，其中22.9%（69/301）的患者存在KRAS突变，9.6%（29/301）的患者存在KRAS G12C突变。
研究者对KRAS突变与肿瘤组织PD-L1表达及tTMB之间的关联性进行分析发现，KRAS突变患者具有更高的PD-L1表达水平和更高的tTMB状态（图3）。
图3.KRAS突变状态与PD-L1表达水平和tTMB状态的关系
疗效性分析发现，KRAS突变患者接受帕博利珠单抗治疗具有更高的客观缓解率（ORR，图4），更好的PFS获益（图5）和OS获益（图6）。帕博利珠单抗单药一线治疗显著延长总生存期，且与KRAS突变状态无关。
图4.KRAS突变状态与ORR的关联性
图5.KRAS突变状态与PFS的关联性
图5.KRAS突变状态与OS的关联性
KEYNOTE-189研究[10]是一项随机、双盲的Ⅲ期研究，在初治的EGFR/ALK野生型的转移性非鳞NSCLC患者中评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类或安慰剂联合培美曲塞铂类的疗效和安全性。研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗能够显著延长患者的OS，且不论患者PD-L1表达水平。
在探索性分析中[11]，WES被用于评估KRAS突变状态和tTMB。研究入组的616例初治转移性非鳞NSCLC患者中，289例（47%）同时有来自肿瘤和正常DNA的WES数据，其中89例（31%）患者有KRAS突变，包括37例（13%）KRAS G12C突变。
分析结果表明，在转移性非鳞NSCLC患者中，无论KRAS突变状态如何，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗方案与临床预后改善相关（表1）。
表1.KEYNOTE-189研究不同KRAS突变状态患者的疗效分析结果
思考与讨论
多项回顾性分析研究的结果表明，KRAS突变晚期非鳞NSCLC患者能够从免疫治疗中获益，这背后的原因可能与KRAS突变患者有更高的PD-L1表达水平和更高的tTMB状态相关。
此外，从KEYNOTE-042和KEYNOTE-189研究的探索性分析结果中观察到，对于EGFR/ALK野生型、无KRAS突变的非鳞NSCLC患者，帕博利珠单抗联合化疗更能够为患者带来更好的OS获益（HR=0.55），而从帕博利珠单抗单药治疗中的OS获益相对较少（HR=0.86）；而对于KRAS突变和KRAS G12C突变非鳞NSCLC患者，似乎更能够从帕博利珠单抗单药治疗中取得OS获益（HR=0.42和HR=0.28），从帕博利珠单抗联合化疗中取得的OS获益相对较小（HR=0.79和HR=1.14，表2）。当然由于研究样本量较少，同时两项研究的患者特征可能存在差异，因此需要谨慎看待。
表2.KEYNOTE-042和KEYNOTE-189研究的探索性分析结果汇总
未来需要更多前瞻性的研究来观察KRAS突变NSCLC患者，尤其是KRAS G12C突变患者的免疫治疗疗效。另一方面，当前AMG510等KRAS G12C抑制剂在研究中也表现出一定的疗效，对于KRAS突变NSCLC患者未来治疗策略的选择，值得更多探索。
1.Cancer Genome Atlas Research Network.Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma[J].Nature,2014,511(7511):543-50.
2.Campbell JD,Alexandrov A,Kim J,et al.Distinct patterns of somatic genome alterations in lung adenocarcinomas and squamous cell carcinomas[J].Nat Genet,2016,48(6):607-16.
3.Gao W,Jin J,Yin J,et al.KRAS and TP53 mutations in bronchoscopy samples from former lung cancer patients[J].Mol Carcinog,2017,56(2):381-388.
4.Ferrer I,Zugazagoitia J,Herbertz S,et al.KRAS-mutant non-small cell lung cancer:from biology to therapy[J].Lung Cancer,2018,124:53-64.
5.Skoulidis F,Heymach JV.Co-occurring genomic alterations in non-small-cell lung cancer biology and therapy[J].Nat Rev Cancer,2019,19(9):495-509.
6.Borghaei H,Paz-Ares L,Horn L,et al.Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2015,373(17):1627-39.
7.Rittmeyer A,Barlesi F,Waterkamp D,et al.Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK):a phase 3,open-label,multicentre randomised controlled trial[J].Lancet,2017,389(10066):255-265.
8.Mok TSK,Wu YL,Kudaba I,et al.Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042):a randomized,open label,controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2019,393(10183):1819-1830.
9.Herbst RS,Lopes G,Kowalski DM,et al.LBA4 Association of KRAS mutational status with response to pembrolizumab monotherapy given as first-line therapy for PD-L1-positive advanced non-squamous NSCLC in Keynote-042[J].Ann Oncol,2019,30(Suppl 11):xi63-64.
10.Gadgeel S,Rodríguez-Abreu D,Speranza G,et al.Updated Analysis From KEYNOTE-189:Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Clin Oncol,2020:JCO1903136.
11.Gadgeel S,Rodriguez-Abreu D,Felip E,et al.LBA5-KRAS mutational status and efficacy in KEYNOTE-189:Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) vs placebo plus chemo as first-line therapy for metastatic non-squamous NSCLC[J]. Ann Oncol,2019,30(Suppl 11):xi64-65.
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