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程颖教授：最佳起始给药剂量和脑转移疗效的探索或将助力达可替尼在临床更好的应用

2020年03月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上，ARCHER 1050研究延长随访后的最新总生存（OS）数据重磅公布。达可替尼作为第二代的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），目前已经在国内上市。近期【肿瘤资讯】有幸邀请到吉林省肿瘤医院的程颖教授，解读ARCHER 1050研究最新数据，探讨达可替尼未来的探索重点以及EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗发展趋势。

ARCHER 1050研究更新OS数据解读

程颖教授：ARCHER 1050研究已经为大家所熟悉，该研究是一项全球多中心的随机、开放性、Ⅲ期临床研究，头对头比较了达可替尼与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性。基于ARCHER 1050研究结果，达可替尼在全球各地先后上市，并于2019年5月获国家药品监督管理局（NMPA）批准在国内上市。

在2019年11月份召开的ESMO Asia大会上，ARCHER 1050研究更新的数据显示^[1]，中位随访时间为由之前的31.3个月延长到47.9个月后，达可替尼一线治疗较第一代的吉非替尼，在整体人群中OS延长了7.1个月（中位OS：34.1个月 vs 27.0个月，双侧检验P=0.0155）。亚组分析的结果显示，在亚洲人群中应用达可替尼有更好的OS获益，中位OS达到了37.7个月，而对照组仅为29.1个月，延长8.6个月（HR=0.759，双侧检验P=0.0457）。此外，达可替尼治疗EGFR 19del和21 L858R突变患者均带来OS获益，但以L858R突变获益明显：两组中19del突变患者的中位OS分别36.7个月和30.8个月（HR=0.847，双侧检验P=0.3021）；21外显子L858R突变患者，两组中位OS分别为32.5个月和23.2个月，达可替尼组延长9.3个月（HR=0.665，双侧检验P=0.0203）。

此外，更新的研究数据还告诉我们，不论是整体人群还是亚洲人群，达可替尼剂量调整后不影响患者的OS获益，并且剂量调整的患者OS似乎有获益趋势。

最佳起始给药剂量和脑转移疗效的探索或将助力达可替尼在临床更好的应用

程颖教授：ARCHER 1050研究已经告诉我们，EGFR敏感突变晚期NSCLC患者应用达可替尼，可以获得无进展生存期（PFS）和OS的双重获益，但在达可替尼用药过程中，药物不良反应也是临床医生和患者需要重点关注的，达可替尼的常见不良反应有腹泻、口腔炎、皮疹、皮肤干燥和甲沟炎等。ARCHER 1050研究结果显示^[2]，66%的患者进行了减量，≥3级不良事件的发生率达63%，而通过剂量调整，可以显著降低3级以上不良事件的发生率。

目前的观点认为达可替尼减量不减效，更新的ARCHER 1050研究OS数据同样对剂量调整后患者的OS获益情况进行了探索性分析，达可替尼最佳的起始给药剂量仍然是未来需要探索的问题，在中国人群中，是否可以起始的时候就应用较低的剂量，并且能达到起始应用高剂量相似的结果，这需要进行探索。剂量优化后可能将助力达可替尼在临床进行更好的应用。

此外，由于ARCHER 1050研究入组时就排除了脑转移人群，那么达可替尼在脑转移这部分人群中的疗效到底如何也是未来需要探索的问题。

EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗发展趋势

程颖教授：目前EGFR-TKI已经有三代共6种药物，每种药物的作用和毒副反应均存在差异，未来治疗药物的选择要根据不同的临床特征和药物特点来选择合适的药物。

1. 依据分子生物学特征和临床特点选择药物

针对不同EGFR突变类型的患者，一线治疗的选择可能存在不同。EGFR突变中最常见的是19Del突变和21 L858R突变，而多项研究结果都告诉我们，不同的靶向治疗药物对这两个位点的治疗疗效不一；此外，对于一些少见突变，如G719X、L861Q、S768I、20INS突变等，一代、二代、三代EGFR-TKI疗效也存在较大差异，是研发新的药物，还是现有药物的治疗疗效最优，还需进一步探索；复合突变在临床也常能遇到，如EGFR合并MET、BRAF、TP53、KRAS等突变，未来是否需要EGFR-TKI联合相应突变位点的抑制剂来进行治疗，以得到最佳的治疗效果，需要更多的研究来进行验证。

不同的临床特点也可以指导药物的选择，例如脑转移患者，老年、PS评分差的患者，不同的药物对脑转移患者疗效不一，部分药物在入组时就已经排除了脑转移患者，不同药物毒副作用的差异导致患者耐受性的不一，都是需要临床考虑的问题。

2. 合理选择靶向联合治疗

包括JMIT、NEJ026、NEJ009、CTONG1509等多项研究提示^[3-6]，TKI联合化疗或抗血管药物，可以延长患者的PFS，部分研究PFS结果媲美一线应用第三代TKI药物；TKI联合免疫治疗的研究虽然提示毒副作用较大，但仍有部分人群长期获益，未来是否可以经过biomarker的筛选找出这部分长期获益人群？联合治疗之后不可避免出现的复杂耐药问题和治疗方案仍是未来研究的难点；此外，一直在争论的“1+3”、“2+3”，还是“3+X”，究竟哪一种模式可以使患者更加受益仍没有确切的答案，未来还需要更多的循证医学证据来给我们以指导。

参考文献

1.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

2.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

3.Cheng Y,Murakami H,Yang PC，et al.Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations[J].J Clin Oncol,2016,34(27):3258-66.

4. Saito H,Fukuhara T,Furuya N，et al.Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026):interim analysis of an open-label, randomised,multicentre,phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2019，20(5):625-635.

5.Hosomi Y,Morita S,Sugawara S,et al.Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor:NEJ009 study[J].J Clin Oncol,2020,38(2):115-123.

6.Zhou Q，et al. CTONG 1509:Phase Ⅲ study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1480O.

PP-DAC-CHN-0149 有效期 2022-3-18

责任编辑：Zack
排版编辑：细胞田

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