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EGFR TKI耐药后SCLC转化，特瑞普利单抗联合安罗替尼大显身手

2020年02月18日

病例分享：张永昌湖南省肿瘤医院

专家点评：杨农湖南省肿瘤医院

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌重要的治疗靶点，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）已经成为这类患者的一线标准治疗。但几乎所有的患者都有可能出现耐药，小细胞肺癌（SCLC）转化是EGFR TKI的常见耐药机制之一。本期来自湖南省肿瘤医院肺胃肠内科的张永昌医生带来病例分享，患者一线EGFR TKI耐药后SCLC转化，在三线治疗中接受特瑞普利单抗联合安罗替尼，取得令人欣喜的结果。

张永昌

医学博士、中南大学硕士研究生导师

国家自然科学基金获得者
湖南省省委组织部“湖湘青年英才”
湖南省科技人才托举工程“年轻优秀科技人才”
湖南省“225”人才工程项目优秀科技人才
长沙市第五届“十大杰出青年科技人才”
湖南省抗癌协会精准医学专业委员会委员
《Annals of Translational Medicine》 editor
第一作者或通讯作者《Lancet Oncology》《Journal of Clinical Oncology》《Journal of Thoracic Oncology》、《Oncogene》《European Journal of Cancer》及《Lung Cancer》等杂志发表多篇SCI论文。

病例介绍

患者基本情况

患者女性，52岁。初次就诊以“咳嗽咳痰1月余”为主诉入院。既往史：2003年行“乳腺纤维腺瘤切除术”，2008年因子宫肌瘤行“子宫次全切除术”。患者个人史、家族史无特殊。

辅助检查

2015年11月23日全胸部CT：1）右肺上叶后段肿块灶，考虑肺癌；2）左肺斜裂间结节灶。

2015年11月30日PET-CT：1）右中肺肿块影；2）奇食隐窝、左肺门淋巴结转移可能性大；3）左肩胛骨结节影，考虑转移。

行肺部穿刺活检，病理诊断示：低分化腺癌。基因检测发现EGFR 19del突变。

临床诊断

原发性支气管肺癌

右肺中央型

低分化腺癌 cT2N2M1 Ⅳ期

左肩胛骨转移

EGFR 19del突变

治疗经过

1. 一线治疗：2015年12月至2018年8月接受厄洛替尼治疗，2018年9月复查胸部CT：右中肺病变较前增大，其周围小结节较前增大（图1-2）。提示疾病进展，考虑厄洛替尼耐药。患者一线治疗无进展生存期（PFS）31个月，最佳疗效为部分缓解（PR）。

图1. 患者一线治疗过程中影像学变化

图2. 一线治疗评估疾病进展

患者一线治疗进展后，于2018年9月12日行肺穿刺活检，病理诊断示：（右肺肿块穿刺）低分化癌，结合免疫组化标记结果，符合低分化神经内分泌癌（含小细胞癌）（图3）。免疫组化报告为：CK+，CK7+，TTF-1+，NapsinA-，Syn+，CgA+，P40-，CK5/6-，P63-，Ki-67约50%，ALK-。基因检测示：EGFR 19del突变。

图3. 进展后穿刺病理

2. 二线治疗：2018年9-10月行两周期EC方案（依托泊苷+卡铂）治疗，2018年10-12月行胸部放疗，放疗剂量：95%PTV 60Gy/2Gy/30f/47d。放疗期间于2018年11月14日同步行1周期EC方案化疗。疗效评价为PR（图4），主要不良反应为放射性肺炎，2018年12月恢复厄洛替尼治疗。

图4. 二线治疗过程中影像学变化（放化疗阶段）

2019年5月患者出现吞咽困难，胸部CT示食管下段受压（图5）。2019年8月患者吞咽困难进行性加重，进流食困难。再次复查（图6），考虑疾病进展，二线治疗PFS为10个月。

图5. 患者胸部CT示食管下段受压（2019年5月）

图6. 患者胸部CT（2019年8月）

2019年8月7日行超声胃镜引导下针吸活检术，活检标本进行病理检测：（纵隔肿物穿刺）基本为凝血块，仅见极少许异型上皮样细胞，疑为肿瘤，可供诊断的有效成分太少（图7）。基因检测：EGFR 19del突变。

图7. 胃镜引导下针吸活检

3. 三线治疗：2019年8至今，接受特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗，两周期后疗效评价为为PR（图8）。

图8. 三线治疗前后胸部CT对比

病史小结

患者中年女性，首诊为Ⅳ期右肺腺癌，合并EGFR 19del突变。一线接受厄洛替尼治疗后，最佳疗效PR，PFS为31个月。一线治疗进展后穿刺活检，病理提示符合低分化神经内分泌癌（含小细胞癌），同时仍检测到EGFR 19del突变。二线接受EC方案化疗3个周期，同时接受姑息性放疗，放化疗接受后继续给予厄洛替尼治疗，最佳疗效为PR，PFS达10个月。二线治疗进展后第三次穿刺活检，肿瘤组织较少，仍可见EGFR 19del突变。三线治疗接受特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗，最佳疗效PR，目前仍在持续治疗中。

杨农主任医师

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
肿瘤内科教研室主任
肺胃肠肿瘤内科主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局新药审评专家
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
CTONG主要研究者
中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗专委会、药物研发专委会委员、神经系统肿瘤专委会常委
中国抗癌协会青委会常委、肿瘤人工智能专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤学分会委员
湖南“225”工程医学学科带头人
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

专家点评

这是一例首诊Ⅳ期，伴EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者，患者在每次耐药后都进行组织活检，探寻耐药机制，指导后续治疗，同时在每次检测中，均提示有EGFR 19del突变。患者目前生存时间超过3年，且仍在持续获益，一般状态较好，整个治疗历程比较成功。回顾患者整个治疗过程，以下几个方面值得思考和总结：

第一，患者一线接受厄洛替尼治疗，PFS达到31个月，这是令人非常欣喜的结果。进展后再次活检，提示出现SCLC转化。既往研究报道显示，EGFR突变型NSCLC在接受EGFR TKI治疗进展后，可能转化为SCLC和其他神经内分泌肿瘤，通常以RB1、TP53和PIK3CA突变为特征。这类肿瘤一般对依托泊苷铂类治疗反应率高，此外，对紫杉烷类药物反应率也很高。这例患者在一线耐药检测到SCLC成分后，二线接受EC方案化疗和胸部放疗，取得了PR的疗效。同时考虑到肿瘤仍然合并EGFR 19del突变，放化疗结束后继续给予厄洛替尼治疗，二线治疗取得了10个月的PFS，这是相对不错的结果。

第二，在二线治疗耐药以后，继续进行耐药病灶的穿刺活检。目前对于EGFR突变且未合并T790M突变患者的三线治疗，没有标准方案可选。基于ALTER1303研究，安罗替尼在国内获批，单药用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，除此之外，安罗替尼也获批了单药用于既往至少接受2种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC的治疗适应证。因此该例患者可以考虑接受安罗替尼治疗。但考虑到安罗替尼单药治疗的有效率仍有待提高，作为抗血管生成类的药物，临床前研究和临床研究均证实，抗血管生成药物和PD-1/PD-L1单抗联合具有协同作用。因此，结合患者的病情特点，三线给予特瑞普利单抗联合安罗替尼是比较好的治疗选择，患者在治疗两周期后，取得非常好的疗效。该患者的临床获益也进一步证实该组合方案的疗效，期待未来进行更为深入的探索。

特瑞普利单抗简介

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责任编辑：Zack
排版编辑：GQ

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