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王峰教授谈肿瘤免疫治疗生物标志物新进展

2019年12月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年12月6-8日，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会与中国抗癌协会青年理事会在湖北武汉联合主办“2019年中国肿瘤标志物学术大会暨第十三届肿瘤标志物青年科学家论坛”，本次大会突出“创新转化、合作、共享”主题，紧密围绕肿瘤标志物领域基础与转化最新研究成果、临床规范化应用、产业发展趋势进行广泛深入的交流。会上，中山大学肿瘤防治中心的王峰教授作了题为“POLE/POLD1突变是肿瘤免疫治疗的新型分子标志物”的报告，【肿瘤资讯】特邀王峰教授就肿瘤免疫治疗分子标志物的研究进展做一专访。

王峰

副主任医师

中山大学肿瘤防治中心内科副主任
MD Anderson肿瘤中心博士
中国抗癌协会青年理事会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会青年委员会主任委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常务委员
主攻消化道肿瘤的内科治疗和靶向治疗，主持国家自然科学基金面上、教育部高等学校博士点基金等7项基金，参与863计划等多项重大项目研究。作为第一或通讯作者在“JAMA Oncology”“Annals of Oncology”“Cell Research”等杂志发表论文二十余篇，曾多次获邀在美国肿瘤研究协会年会(AACR)、中国临床肿瘤学会年会等做口头报告

POLE／POLD1突变可作为泛瘤种免疫治疗新指标

王峰教授：我们从DNA聚合酶亚基的关键编码基因POLE和POLD1着手，做了一系列的大数据的分析，发现POLE／POLD突变可作为泛瘤种免疫治疗新指标。这两个基因主要参与DNA聚合以及DNA聚合过程中出现错配的修复，那么当初的科学假设是POLE／POLD基因本身的突变是否会引起类似于DNA错配修复基因所导致的缺陷，继而带来新抗原的产生增加，肿瘤突变负荷的升高，最终导致免疫治疗的敏感，基于此，我们进行了这项基于四万多人的研究。首先观察不同瘤种中POLE／POLD基因突变的频率，发现高突变频率的瘤种包括皮肤癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、消化系统肿瘤（如结直肠癌）、膀胱癌和肺癌，突变频率超过5%。对MSKCC免疫治疗的数据库中这些瘤种的微卫星高度不稳定和POLE／POLD突变的情况进行深入的分析，发现POLE／POLD基因突变的患者中有近1/4是合并微卫星高度不稳定的，同时我们观察这些患者在接受PD-1，CTLA-4，或者两者联合的免疫治疗的生存情况，结果发现没有POLE／POLD基因突变的患者生存期只有16个月。有其中一个基因突变且非MSI高的患者生存期能达到28个月，P值有显著差异。此外，既往文献有子宫内膜癌、结直肠癌以及肺癌都有PD-1治疗成功的个案报道。所以基于这项研究，我们目前正在深入的进行生物信息学的分析以及细胞机制的实验，同时我们也开展了一项II期临床研究，针对POLE／POLD基因突变的患者，采用我们国产第一个获批的PD-1单抗特瑞普利单抗治疗（药物免费），观察疗效。这项研究目前正在入组中，有意参加这项研究的患者可以跟我们联系。

如何选择预测免疫检查点抑制剂治疗效果的生物标志物

王峰教授：目前对于免疫检查点抑制剂的预测标志物非常多，包括我们广泛应用的PD-L1表达、肿瘤细胞或全部细胞的CPS评分、肿瘤突变负荷（TMB），以及一些负性的分子标志物。首先，我们看到PD-L1的表达在肺癌里面以及黑色素瘤中的预测作用尚可，但是在消化系统肿瘤中的应用有限，除了美国的一项胃癌研究中，用PD-L1的CPS评分，划分≥1%和＜1%的人群，看到有效率方面似乎有一些差异，但是在总体生存期方面没有明显的差异。除此之外其它的消化系统的瘤种，PD-L1并不是一个好的预测标志物。我们团队检测了一项II期临床研究中50多例胃癌患者的全外显子，发现肿瘤突变负荷能够非常好的区分出疗效和总生存期较好的胃癌优势人群，相关结果于今年发表在Annuals of Oncology杂志上。微卫星高度不稳定在美国早已经被批准了所有瘤种的分子标志物，微卫星高度不稳定的实体瘤患者都是PD-1单抗治疗的适应证。国内外的研究均显示，POLE／POLD基因突变可以作为泛瘤种的疗效预测指标。我们的一篇文章今年在JAMA Oncology在线发表，在发表之后短短的三个月的时间，它的阅读量以及它的热度达前5%，引起了很大的关注。此外，我们在负性分子标志物方面也做了一些研究和探索，总体感觉没有一个分子标志物可以应用于不同的瘤种，而且在很多情况下可能是一个立体的多维度的，需要结合多个标志物来预测患者的生存，我们看到最近有几篇文章也是采用多个系统性的指标，包括PD-L1结合TMB或CTL浸润的情况。所以总体来讲，对于免疫治疗的生物标志物目前没有一个简单的答案，这也使我们在临床工作中难以去做抉择和判断。

免疫治疗生物标志物的探索方向

王峰教授：在免疫治疗的生物标志物方面大家都进行了非常多的研究，我们国家、很多欧美的国家，还有日本都进行了系统性的一些研究来探索。前面也谈到了总体的新进展，最主要的问题是发现了标志物之后，需要大样本的前瞻性临床研究进行验证，还要进行机制方面的研究来回答标志物为什么可以导致免疫治疗的敏感或者耐受。此外，其他因素如微生物的菌群、抗生素的使用等，都会影响免疫治疗的疗效。所以这是一个非常新兴和复杂的领域。