2019年即将结束，过去一年里，肿瘤药物治疗领域取得了哪些进步？哪些令你倍感振奋？哪些令你念念不忘？2019年12月7日在杭州举办的“2019年肿瘤药物治疗年终盘点暨浙大二院150周年系列学术活动”为所有肿瘤工作者奉上了这份岁末大餐，该会议由浙江大学医学院附属第二医院和浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主办，《实用肿瘤杂志》协办。其中肝细胞癌部分的盘点由北京大学肿瘤医院的周军教授主讲，周教授重点阐述了2019年免疫治疗在肝癌领域的研究进展，对肝癌免疫治疗失败的研究进行了剖析，同时讨论了免疫治疗评价预测体系、一线免疫治疗后的二线治疗选择等问题。肿瘤资讯将这次盘点的主要内容整理如下，与大家分享。
北京大学肿瘤医院消化内科
中国老年医学学会理事
中国老年医学学会肿瘤分会总干事
中国老年肿瘤协会胃肠肿瘤分委会副干事长
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会CSPAC委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会秘书
中国胃肠肿瘤临床研究协作组秘书。《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
抗PD1抗体单药治疗肝癌
2019年有两项全球多中心III期研究采用抗PD1抗体单药治疗肝癌，一个是CheckMate459研究，纳武利尤单抗对照索拉非尼一线治疗肝癌，这项研究虽然是阴性结果，但其实PFS曲线在后期已经分开，OS曲线亦是分开，但统计学结果阴性令人遗憾。另外一项KEYNOTE240研究给出了更多启示，该研究采用帕博利珠单抗单药对比安慰剂一线治疗肝癌，帕博利珠单抗的有效性和前期研究基本吻合，两组有效率分别为18%和4%，总生存（OS）和无进展生存（PFS）曲线都分的很开，但P值仍没有达到统计学预设。
回顾既往抗PD1抗体治疗肝癌的早期数据，CheckMate040研究中纳武利尤单抗二线治疗的OS 15个月，一线治疗的OS 28个月；KEYNOTE240研究中帕博利珠单抗二线治疗总的治疗反应率（ORR）17%，OS 12.9个月；卡瑞利珠单抗二线治疗ORR 14.7%，OS 13.8个月；而且抗PD1抗体二线治疗的研究中，OS均优于非抗PD1抗体研究中的OS，部分患者生存达到24个月，甚至48个月。以上数据提示，晚期肝癌二线治疗中，抗PD1抗体单药的ORR非常稳定，能够延长OS，提示抗PD1抗体治疗有效。这促使我们不得不思考单药治疗失败的原因，可能包括样本量估计不足，抗PD1抗体疗效预估过高，统计学设计上忽略了免疫治疗药物的拖尾效应，对治疗有效人群的筛选缺少有效指标等。目前只有替雷利珠单抗还在进行单药的III期临床研究。
抗PD1抗体与其他治疗联合治疗肝癌
提高免疫治疗的疗效主要有两种方法，一是筛选有效人群，二是联合治疗，联合治疗的应用目前比较成功，而且联合治疗本身也可以扩大有效人群。肝癌的联合治疗和其他瘤种没有本质差别，主要包括联合抗血管生成治疗，包括VEGF单抗和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），联合其他免疫检查点抑制剂，联合化疗。
2019年肝癌免疫联合治疗第二成功研究是“可乐组合”（仑伐替尼+帕博利珠单抗），ORR达到30%左右，OS 20.4个月，目前正在开展III期临床研究。2019年肝癌免疫联合治疗中最成功的是IMbrave150研究，采用阿特珠单抗+贝伐珠单抗对照索拉非尼一线治疗肝癌，双研究终点。这项研究中入组了更多预后不佳人群，包括巴塞罗那C期患者达到80%，亚洲人群比例偏高。但研究结果显示，索拉非尼组的OS只有13.2个月，而免疫治疗组的OS还未达到，PFS延长2.5个月，进展风险降低41%，此外免疫联合治疗组的ORR达30%左右。这项研究结果虽还未被任何国家的指南纳入，但成为肝癌标准一线治疗没有悬念。2019年第三个获得成功的研究是徐建明教授牵头的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗肝癌，先期数据显示ORR达50%，期待更多数据的公布。
2019年公布的其他治疗联合抗PD1抗体治疗肝癌的数据，还包括德瓦芦单抗+雷莫芦单抗，Avelumab+阿昔替尼，卡博替尼+阿特珠单抗对比索拉非尼，化疗+抗PD1抗体。化疗+抗PD1抗体是中国特色，因为只有中国采用FOLFOX方案治疗肝癌，2019 ASCO报道的早期数据显示，ORR26%，但样本量小，需进一步研究。此外还有联合其他免疫检查点抑制剂的研究，是CheckMate040研究的一个队列，采用抗CTLA4抗体+抗PD1抗体一线治疗肝癌，共分为三组，按照药物剂量分别是1+3、3+1和 3+1的6周方案，结果显示三组ORR均为30%左右，但1+3组患者OS达到22.8个月，另外二组只有不足 13个月，同样ORR情况下为什么只有1+3组OS如此突出，下面将进一步讨论。
免疫治疗评价、预测体系的探索
同样的有效率为什么会有不同的生存？是否因为肝癌中有些患者并不是通过传统有效性指标来衡量生存获益，就如CheckMate040研究，即使符合疾病进展标准，但患者生存依旧获益，说明要么是人群特殊，要么就是评价标准存在问题。首先从人群方面讲，IMbrave 150研究显示亚洲人群获益更多，HBV和HCV感染患者较没有病毒感染者能更好的从免疫治疗中获益；另有研究显示HCV患者获益可能更多，甲胎蛋白＜400的患者可能获益更多；但CheckMate040研究认为HBV、HCV和非病毒性肝癌的免疫治疗获益没有差别，因此未来需要更多的分析。
其次，免疫治疗疗效究竟如何评价是一直探讨的问题，如RECIST标准和mRECIST标准是否有差别？IMbrave150研究认为没有不同，评价结果一致，但Avelumab+阿昔替尼研究认为RECIST标准评价有效率只有13.6%，而mRECIST标准评价有效率为31.8%。所以肝癌免疫治疗研究中，RECIST标准和mRECIST标准的差别仍需进一步探索。
PDL1表达能否作为预测疗效指标也是众说纷纭，CheckMate040研究认为PDL1表达高低对疗效没有影响；雷莫芦单抗+德瓦芦单抗研究认为，PDL1高表达患者的有效性更好；CheckMate459研究将接受免疫治疗和索拉非尼治疗的患者分为PDL1≥1和PDL1＜1二组，只有 PDL1≥1接受索拉非尼治疗的患者生存最差，8.6个月，PDL1≥1免疫治疗或PDL1＜1免疫治疗或PDL1＜1索拉非尼治疗，生存接近，都在16个月左右，这项研究结果使得PDL1表达在肝癌中更像是预后不良因子，由于抗PD1抗体的使用，将不良预后因素的作用抵消，中国樊嘉教授支持这一观点，这愈发使得PDL1表达的作用扑朔迷离。TMB的作用与PDL1一样，没有定论。徐建明老师还采用CTC的PDL1表达作为免疫治疗疗效的动态监测指标，也需要进一步验证。
最后一个重要问题就是安全性问题，贝伐珠单抗+阿特珠单抗和仑伐替尼+帕博利珠单抗的安全性，现有数据显示，致死性不良反应在贝伐珠单抗+阿特珠单抗治疗中较低，只有5%，治疗相关的只有2%，而仑伐替尼+帕博利珠单抗超过10%。如果有效性一致，不良反应就会成为重点考量指标。
肝癌一线免疫联合治疗后的二线治疗选择
如果免疫联合治疗作为肝癌标准一线治疗，二线治疗究竟如何也是需要探讨的问题。传统一线治疗是索拉非尼和仑伐替尼，二线是雷莫芦单抗、瑞戈非尼和卡博替尼，如果一线变为贝伐珠单抗+阿特珠单抗或仑伐替尼+帕博利珠单抗或其他免疫联合治疗，二线是继续抗PD1抗体治疗还是换用其他？2019肺癌NCCN指南不推荐PD1失败后再换一种PD1，但肝癌中暂无定论。而关注肝癌后线治疗，是因为后线治疗对肝癌患者生存影响特别明显，如仑伐替尼研究里接受后线治疗患者和不接受后线治疗患者相比，生存延长2倍。CheckMate459研究也显示，后线治疗使患者生存发生显著变化。TKI时代大概只有30%患者接受后线治疗，但免疫治疗应用后，＞50%患者接受后线治疗，后线治疗的比例越来越高，生存越来越长。所以后线治疗药物的选择以及获益程度如何值得更多探讨。
2019年肝癌二线治疗研究之一，是不符合REFLECT研究入组标准、曾接受过TKI治疗的患者与初治患者，均采用仑伐替尼治疗，结果两组的PFS和OS差别不大，也就是说仑伐替尼由一线TKI作为二线治疗时，患者仍有很好的生存获益，Child-PughA和Child-PughB/C患者获益类似，介入治疗＜7次时患者生存获益更多。第二个后线治疗研究（REACH和REACH2研究亚组分析）是将雷莫芦单抗作为后线治疗，结果显示，不论年龄大小均可获益于雷莫芦单抗治疗。第三项CELESTIAL研究是将卡博替尼作为后线治疗，与安慰剂比较，卡博替尼治疗获益。这项研究同时探讨了TKI获益的预测因素，但未发现可以预测疗效的标志物，这也说明，肝癌的靶向治疗和免疫治疗虽然如火如荼，但预测指标仍处于探讨阶段。
有意义但尚无结论的研究
2019年还有一些正在进行但尚未得出明确结论的研究，值得先睹为快。EMERALD1研究采用TACE联合免疫治疗，这项研究的意义在于如果研究成功，TACE治疗在肝癌中的使用将推广至所有患者。第二项是CheckMate9DX研究采用纳武利尤单抗对比安慰剂辅助治疗，第三项是卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的辅助治疗，如果免疫治疗能够进入肝癌辅助治疗，必将带来天翻地覆的变化。最后2019 ASCO GI报道的研究数据显示，肝癌使用免疫联合治疗作为新辅助治疗，29%患者达到pCR，肝癌免疫新辅助治疗很有前景。
总之，免疫治疗药物在肝癌中是有效的治疗药物，系统治疗未来会演变为一线为免疫联合治疗，二线治疗是包括TKI在内的多种治疗，局部治疗和新辅助治疗也将进入免疫治疗时代。
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