2019年即将结束，过去一年里，肿瘤药物治疗领域取得了哪些进步？哪些令你倍感振奋？哪些令你念念不忘？2019年12月7日在杭州举办的“2019年肿瘤药物治疗年终盘点暨浙大二院150周年系列学术活动”为所有肿瘤工作者奉上了这份岁末大餐，该会议由浙江大学医学院附属第二医院和浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主办，《实用肿瘤杂志》协办。在会议当中，北京大学肿瘤医院的盛锡楠教授对泌尿系统肿瘤部分进行了详细盘点。【肿瘤资讯】将此次盘点的主要内容整理如下，与大家分享。
中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会秘书
中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)临床研究专家委员会委员
《CSCO肾癌诊治指南2019版》执笔人
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委、中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学组副组长
北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员
晚期肾癌：免疫联合抗血管生成治疗取得成功
PD-1单抗单药治疗晚期肾癌作用有限
肿瘤血管生成是肾癌的关键驱动改变，自2005年抗血管生成治疗取得突破后，晚期肾癌治疗一直是血管靶向治疗药物的天下，抗血管生成治疗一直占据核心地位。研究证明，免疫治疗对肾癌也有治疗作用，2015年抗PD-1治疗就获得晚期肾癌二线治疗适应症，但ORR较低，PFS与靶向药物类似，因有OS获益，因此获批晚期肾癌二线治疗。一线抗PD-1单药治疗的疗效其实达不到靶向药物的疗效，ORR为 20%～30%，中位PFS只有6～8个月，而靶向治疗的ORR达到40%，PFS达到１年，因此PD-1单药一线治疗晚期肾癌作用相对有限。
一线免疫联合治疗，尤其是联合抗血管生成治疗在晚期肾癌中获得突破
PD-1单药治疗疗效不尽人意，与抗血管生成治疗联合又会如何呢？晚期肾癌是第一个免疫治疗联合抗血管生成治疗取得成功的瘤种，最近几年的抗PD-1/PD-L1治疗与抗血管生成治疗的联合，都取得成功，ORR从靶向治疗的40%提高到60%。PFS从11个月左右提高到16个月左右，CR率从1%～2%提高到10%，10%的CR率意味着很多患者的OS超过5年。
IMmotion151和JAVELIN101研究在2018年公布结果，两项研究均采用抗PD-L1单抗+抗血管生成药物的模式，对比舒尼替尼一线治疗晚期肾癌，结果显示，联合治疗均优于靶向治疗，当然这两项研究针对的主要是PD-L1高表达患者。2019年ASCO-GU公布的KEYNOTE-426研究，帕博利珠单抗+阿昔替尼对照舒尼替尼一线治疗晚期肾癌，不论高危还是低危，不论PD-L1表达，结果ORR从35.7%提高到59.3%，中位PFS从11个月提高到15个月，中位OS的HR值达到0.53,显著提高疗效，正是因为该研究结果，晚期肾癌一线治疗主流疗法变更为免疫联合抗血管生成治疗，2019年CSCO指南率先将其作为一线治疗推荐。
晚期肾癌二线治疗，联合治疗同样有效
2019年ESMO年会公布的一个小样本研究显示，既往靶向治疗、免疫治疗失败患者，二线采用仑伐替尼+抗PD1治疗，ORR能达到64%，PFS从靶向治疗的4～6个月延长到11.3个月，表明免疫联合治疗依然很有效。
基于上述研究数据，从2019年开始，免疫联合抗血管生成治疗成为晚期肾癌治疗的主旋律，靶向治疗虽不再是主旋律，但依然有其不可替代作用：第一，与免疫治疗联合用药；第二，单独靶向治疗优势低危人群，仍然可以作为选择，联合治疗对于中高危患者获益更多，因此筛选患者选择合适的治疗很重要。
晚期膀胱癌：从二线到一线，如火如荼
免疫治疗突破膀胱癌二线治疗30年无进展之窘况
膀胱癌几乎是所有实体瘤中治疗发展最慢的瘤种，30年里只有吉西他滨联合顺铂一个方案，然而在2019年也有了彻底改变，这要归功于免疫治疗。首先，过往美国FDA已经批准了5个免疫治疗单药用于晚期膀胱癌的二线治疗，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐鲁单抗、Avelumab和阿替利珠单抗，这些单抗获批均是源于单臂小样本研究，ORR由化疗的12%提高到27%，而且一旦有效疗效持久，OS由化疗的不足10个月提高到20个月。鉴于膀胱癌治疗药物的极度缺乏，免疫治疗药物依旧为大家关注。
国内2019年百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗均完成了尿路上皮癌二线治疗的研究，并申请在国内上市。2019年ESMO上替雷利珠单抗研究报道，其纳入的是PD-L1表达阳性患者，ORR达到23.1%，中位PFS为2.1个月，中位OS达9.8个月，相较于二线治疗PFS只有2～3个月，OS只有6个月的历史数据，免疫治疗获益更多。特瑞普利单抗的研究中没有进行患者筛选，整体的ORR达到24.3%，但对于PD-L1表达阳性患者，ORR达到41.3%。整体人群的中位PFS达到1.9个月，中位DOR为15.7个月，中位OS达到18.7个月。
在晚期尿路上皮癌中，免疫治疗有其局限性，免疫治疗的PFS时间短，但有效者长期获益，疗效持续时间甚至可以达到近2年，因此人群筛选很重要。但与其他瘤种一样，泌尿系统肿瘤尚无成熟的生物标记物，PD-L1、TMB的作用不大，临床特征的筛选其实更重要，如低瘤负荷、一般情况好等，是普遍适用的规律。
晚期膀胱癌一线治疗主要也是以联合治疗为主，2019年ESMO公布了第一个Ⅲ期研究IMvigor130的结果，采用阿替利珠单抗+吉西他滨+顺铂对比单纯化疗，ORR在对照组和联合组分别为44%和47%，主要研究终点PFS从6.3个月提高到8.2个月，仅仅提高了1.9个月，HR比值0.82，虽然是阳性结果，但价值相对有限。OS方面联合治疗从13.4个月提高到16.0个月，但数据没有获得统计学差异。当前晚期尿路上皮癌是否一定需要免疫联合治疗呢？其实还是涉及到优势人群的选择，例如PD-L1高表达、一般情况较好，特别是能耐受顺铂化疗的患者。
另一方面，在单药治疗上，IMvigor130研究同样显示阿替利珠单抗单药与化疗相比，也没有OS的获益，但根据PD-L1表达水平进行分层分析，PD-L1 IC2/3亚组患者是能够从单药治疗中取得OS获益的。因此将免疫治疗单药应用于一线治疗时，必须是PD-L1高表达的绝对优势人群。
2019年ASCO年会公布了另一个随机对照Ⅲ期研究，采用化疗联合贝伐单抗治疗，也是改善了PFS，OS没有获益，虽然不能改变目前的临床实践，但对于高肿瘤负荷的患者可以进行尝试此种联合方案。
2019年ESMO年会的一个小样本EV103研究中，采用已在膀胱癌二线治疗取得不错疗效的抗体偶联药物Enfortumab vedotin（针对黏附分子nectin-4，联合微管蛋白抑制剂）与免疫治疗联合一线治疗铂类不耐受患者，ORR达到71%，没有患者出现疾病进展。这种联合方式可能为晚期尿路上皮癌的一线治疗带来变革，期待进一步大样本随机对照3期临床研究。
总体而言，含铂化疗仍是目前一线治疗的主流治疗，其他的免疫治疗研究结果还需等待，一些优势人群可以考虑免疫联合治疗。
膀胱癌的免疫维持治疗
对于先期治疗后达到PR、CR或SD患者的免疫维持治疗也有研究在探索。2019年ASCO的一个小样本研究，采用PD-1单抗作为化疗后的维持治疗，可以延长疾病进展时间。
二线靶向治疗突破：FGFR抑制剂
膀胱癌中FGFR突变概率只有20%左右，2018年ASCO年会公布的结果显示，采用FGFR抑制剂Erdafitinib治疗，ORR达40%，中位PFS为5.5个月，优于二线抗PD-1/PD-L1治疗，2019年美国FDA批准其治疗携带FGFR突变转移性尿路上皮癌。
抗体偶联药物治疗尿路上皮癌取得突破
2019年抗体偶联药物Enfortumab vedotin表现也比较突出，ORR达31%，对尿路上皮癌肝转移也有一定疗效，ORR达39%，中位PFS为5.4个月，中位OS为13.6个月，美国FDA可能在明年批准其二/三线治疗尿路上皮癌。
北京大学肿瘤医院正在进行的另一项研究，主要针对HER2过表达患者，采用抗HER2偶联药物（RC48）。因为膀胱癌是乳腺癌和肠癌之外的第三大HER2高表达瘤种，发生率10%～20%，但既往曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗研究均失败。抗体偶联药物既有直接杀伤作用也有旁观效应。RC48的研究入选2019年ASCO，它的结果是目前所有抗体偶联药物中最好，结果表明，二/三线治疗HER2（++/+++）患者，ORR达到51%，中位PFS达到6.9个月，OS超过1年，很多肝转移患者获益明显。抗体偶联药物是目前晚期尿路上皮癌治疗发展的重要方向。
总体而言，膀胱尿路上皮癌的治疗，对于二/三线治疗抗PD1治疗只是一个选择，靶向药物、FGFR抑制剂、抗体偶联药物都是可选药物，一线治疗中免疫联合化疗治疗暂时不能改变临床实践，未来也许抗体偶联药物与抗PD-1治疗的联合，会打破铂类化疗在膀胱尿路上皮癌中的地位。
晚期前列腺癌：治疗格局已经改变
晚期激素敏感性前列腺癌进入ADT联合治疗时代
前列腺癌是常见病，每年都有Ⅲ期研究报告结果。前列腺癌是雄激素依赖性疾病，去势治疗是基础治疗，但通常2年左右会发生去势抵抗，所以治疗去势抵抗是研究重点，也取得很多进展，包括多西他赛化疗，新型内分泌药物阿比特龙、恩杂鲁胺等。近几年，这些新型内分泌药物前移治疗激素敏感前列腺癌的研究结果较多，使得晚期激素敏感性前列腺癌的治疗进入了ADT联合治疗时代。
从2015年公布多西他赛联合ADT治疗激素敏感性前列腺癌，能进一步改善结果，到2018年ASCO上公布的两项大型研究结果（LATITUDE和STAMPEDE研究）显示，阿比特龙前移也能够改善晚期激素敏感前列腺癌的预后，而且OS达到6年。2019年ASCO又报告两项大型Ⅲ期研究（TITAN和ENZAMET研究），分别采用雄激素受体抑制剂阿帕鲁胺和恩杂鲁胺联合ADT前移治疗激素敏感性前列腺癌，均明显改善影像学PFS和OS，降低死亡风险。目前上述联合治疗均获得NCCN推荐治疗激素敏感前列腺癌。中国患者化疗普遍抵抗，雄激素受体抑制剂较阿比特龙的副反应更少，治疗选择时可供参考。
去势抵抗性前列腺癌靶向治疗突破：PARP抑制剂
去势抵抗性前列腺癌在2019年最大突破是ESMO上报告的PARP抑制剂治疗BRCA突变患者，采用奥拉帕利治疗显著改善整体预后，无论影像学的PFS率以及OS率都得到了显著改善。所以携带BRCA突变患者，需要考虑奥拉帕利治疗。
总之，2019年泌尿系统肿瘤治疗进展较多，晚期肾癌从单纯靶向治疗到免疫联合抗血管生成药物作为主要的一线治疗。尿路上皮癌二线治疗多种药物齐头并进，包括免疫治疗、靶向治疗、抗体偶联药物等。激素敏感性前列腺癌由单独ADT转为ADT联合治疗，BRCA突变的去势抵抗性前列腺癌靶向治疗也有了一定突破。
苏公网安备 32059002004080号
