2019年即将结束，过去一年里，肿瘤药物治疗领域取得了哪些进步？哪些令你倍感振奋？哪些令你念念不忘？2019年12月7日在杭州举办的“2019年肿瘤药物治疗年终盘点暨浙大二院150周年系列学术活动”为所有肿瘤工作者奉上了这份岁末大餐，该会议由浙江大学医学院附属第二医院和浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主办，《实用肿瘤杂志》协办。其中胃癌药物治疗方面的盘点由上海交大医学院附属瑞金医院张俊教授主讲，张教授重点阐述了2019年胃癌领域的研究进展与体会。肿瘤资讯将这次盘点的主要内容整理如下，与大家分享。
上海交大医学院附属瑞金医院肿瘤科主任
上海消化外科研究所研究员
上海市医学领军人才、上海市优秀学术带头人
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组副组长
中国医师协会肿瘤学分会青委副主委
中国抗癌协会肿瘤支持专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委副主委
中国抗癌协会胃癌专委会常委
中国研究型医院协会精准医疗及MDT专委会副主委
上海医师协会肿瘤分会副会长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委
化疗药物进展
张教授分享的第一个临床研究（TAGS）的药物是TAS-102，其很快会在国内上市，批准的适应证是晚期结直肠癌。首先，去年发表在Lancet Oncology上的关于TAS-102在胃癌中的二线或二线治疗失败后的Ⅲ期临床研究，该研究设计非常简单，胃癌二线或二线治疗失败后的患者分为两组，一组是TAS-102用药组，另一组是安慰剂组。之所以未出现阿帕替尼，是因为在我国阿帕替尼是一个二线治疗失败后的标准分子靶向治疗药，但该研究不是一个国际多中心临床研究，在欧美国家和日本尚缺乏关于阿帕替尼的临床研究来指导治疗，更重要的今年的Ⅲ期ANGEL临床研究并没有达到其预设目标，因此该研究的设计是成立的，设置安慰剂组是合理的。此外，该药物的用法是周一至周五服药，周末暂停2天，连续服药2周后再暂停两周，以此类推28天为一个疗程。在此考虑选择这种用药方法的原因主要有两点：第一，药物的不良反应；第二，药物的药代动力学和血药浓度。与安慰剂组相比，服药组患者的总体的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有了明显的延长，OS从3.6个月提高到5.7个月。回顾阿帕替尼在中国的临床研究结果是OS从4个多月延长到6个多月，PFS也有明显的差异。该研究为阳性结果，但在亚组分析中对美国人群和欧洲人群进行比较，欧洲人群获益可能更多一些，但是由于美国的入组病例数只有26例，日本的入组病例是73例，这3个地区组别之间的病例数差距太大，所以很难得出一个很明确的结论。因此该研究为标准治疗失败之后的二线治疗，或者三线治疗提供了一个新的药物选择。这是一个相对来说证据级别比较高的临床研究。
另外一个临床研究是由中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华院长牵头的S1联合奥沙利铂（SOX）对比S1联合顺铂（SP）一线治疗胃癌的Ⅲ期临床试验（SOX-GC）。该研究从2013年开始招募患者到2018年招募结束，历时5年。2008 年新英格兰发表的REAL-2临床研究，将1002例患者分为4组来验证卡培他滨非劣效于5-氟尿嘧啶、奥沙利铂非劣效于顺铂。当时此研究发表以后争议也比较多，大家认为用了1000多例的患者却只得到了非劣效的结论。但在当时是以ECF（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）为基础的方案来做相关衍生，所以采用了奥沙利铂和卡培他滨这两个新药的方案。2008年晚期胃癌的中位生存期达到了史无前例的11.2个月。自2008年到现在，今天这个研究的意义在于，第一，其为东方人做的一个临床研究，设定了一个很明确的亚组——晚期弥漫型或混合型胃癌。胃癌根据lauren病理分型可分为肠型、弥漫型和混合型。因此个人认为该研究较大的创新点在于聚焦在一种东亚人群中比较常见的胃癌亚型。该研究中顺铂的剂量是60mg/m2。在美国人群中常规的DCF方案中顺铂的剂量是75 mg/m2，我国的研究曾进行过验证，最终采用的顺铂剂量是60mg/m2。单从设计上来看，很难直接比较奥沙利铂和顺铂哪个更有优势，所以当时该研究得出的是非劣效的结论，后期又调整为优效性检验，其中包括了很大的信息量。而该研究是针对一个特异性的胃癌亚群，对奥沙利铂和顺铂之间的疗效进行了比较，得出的结果是：对照组的中位总生存时间是11.8个月，而试验组为13个月，这是全阳性的结果，因此作者得出以下结论：第一，该研究是针对一个特定病理类型的Ⅲ期临床研究，并不包括所有类型的患者；第二，含奥沙利铂的治疗方案与含顺铂的治疗方案相比，在安全性方面，前者不良反应的发生率低一些，作者认为相对较低的不良反应发生率能够保证给药的剂量强度，所以总体上达到了优效性检验的结果。
接下来张教授介绍了英国人做的一个非常有趣的临床研究（aGOAC），它把研究对象拓展到了另外一组人群——高龄或体力衰弱的人群。该研究的用药方案虽然也是卡培他滨联合奥沙利铂，但此处卡培他滨的剂量是625mg/m2 Bid持续给药，这个用法与贝伐珠单抗联合卡培他滨的维持治疗类似，类似节拍化疗的模式。在临床实践中，对于高龄患者用药剂量的关键是如何减量。通常来说可以将3种药物减为2种、2种药物减为1种，或者对药物剂量进行减量。该研究对两大类人群分别给予了100%（A组）、80%（B组）和60%（C组）的药物剂量。该研究的另外一个亮点在于除了分析经典意义上的生存数据之外，还将体弱的程度作为一个重要的考核指标，包括了评估体弱的九大类领域，这些指标在老年人的评估中经常提到，但把这些指标系统的归纳在一起进行分析的比较少。该研究历时4年，涉及到60多家医院，入组了500多例患者。在整体的统计设计中，首先要验证定量指标尤其是生存数据方面的差异，其次对相关的整体治疗效应进行评估并判断基线时的相关因素是否影响了总体结局，研究中将整体治疗效应结果分为良好、中等和不佳3类。从研究结果中可以看出，该研究的中位入组年龄是76岁，高于常规的临床研究入组年龄上限75岁；接近1/3患者的体能状态评分≥2分，而且严重虚弱、涉及到体弱相关3个领域的有一半以上的患者，这提示了入组人群均为年老体弱的患者。从基线的数据来看，非常符合日常的实际情况，75岁以上的老年人很少有完全健康的，因此研究结果显示接近70%的患者长期服用药物治疗，50%以上的患者步行能力下降、体重有所下降、日常活动有所受损，在这4个指标中，一半以上的患者有这些情况，另外还包括超过25%的患者自觉疲乏，也包括近20%患者有神经精神异常，其中涉及到了心脑血管疾病和老年退行性神经性疾病。从生存期来看，服用60%剂量组的患者OS最高，达到了7.6个月，这也提示了并非药物剂量越高越好。最有趣的现象是：对足剂量组的患者来说，基线状态和治疗9周后的总体生活质量评分并没有明显变化，而在减量组中，生活质量评分反而有所提高，原因可能在于药物减量后药物的总体不良反应有所下降，患者的耐受程度提高，因此从治疗时间上来看，C组是明显长于A组和B组。因此，该研究提示：在临床实践中并不是越多越好。这个“多”体现在三个方面：第一是剂量多，第二是化疗药物种类多，第三个是合并的其他策略多。基线情况包括年龄和体力状态对于胃癌患者的结局并没有很大的影响。因此该研究对我们临床实践有着一定的指导意义，至少提供了在临床上针对高龄老人的药物剂量调整方案。对于体力状态尚能够耐受化疗的老年人来说，应将化疗药物剂量进行减量，该研究的结果给予了提示，60%或者80%剂量的疗效并不低于足量药物的疗效。
分子靶向治疗进展
自从ToGA临床研究显示曲妥珠单抗治疗Her2阳性胃癌有着较好的疗效以后，在胃癌分子靶向治疗方面，尤其是针对肿瘤的分子靶向治疗的一线治疗中，道路是非常艰难曲折的。有很多的相关机制来解释这个现象，第一是肿瘤异质性。去年发表在Cancer Discovery上的一篇研究中，只有11例患者，方法也很简单，比较了原发灶和异时性转移灶两者之间基因表达谱的差异，发现两者之间有很大差异。其实这也很容易理解，原发灶和转移灶之间的背景是不同的，但关键问题在于这种差异究竟是肿瘤本身造成的，还是由于多线治疗导致肿瘤细胞在化疗压力下发生了定向进化或者克隆演进从而使肿瘤细胞发生了变化，这几种原因的治疗方式是不一样的，这也就解释了为什么分子靶向治疗在胃癌中的研究进行得如此困难。第二个原因是肠癌和胃癌中的分子分型大致分为两大类：微卫星不稳定和染色体不稳定。目前针对肿瘤细胞表面的相关靶点的治疗策略更多是基于染色体不稳定性，这也是造成一系列肿瘤多变性的原因。
接下来是一个阴性的临床研究（GAMMA-1），该临床试验是对基质金属蛋白酶MMP9抑制剂联合化疗药的疗效进行研究。尽管MMP9在肿瘤发病过程中的意义非常重大，也有一系列的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究提示MMP9抑制剂具有非常好的疗效，但当进行Ⅲ期临床研究时，并没有达到理想的结果。研究结果显示总体化疗组的生存期是11个月，而化疗联合靶向药物组达到16个月，在ToGA研究里对Her2+++胃癌患者的最佳治疗效果也不过是16个月。在该研究中，客观缓解率（ORR）、PFS和OS三个指标都是阴性结果。有意思的是该研究的亚组分析提示在≥65岁的人群中，该药物的临床获益是比较明显的。但一个阴性结果的研究，即便亚组分析的某一个指标有意义，也只能指导后续的研究设计，并不能说明这个药能够在这一亚组人群中获益。
新辅助化疗研究进展
接下来介绍两个新辅助化疗研究，这两个研究的研究对象都是东亚人群，一个是韩国人的研究（PRODIGY），还有一个是RESOLVE研究。这两个研究都是阳性结果，韩国人做的是3药的联合，在临床分期上两组患者平衡得非常好，包括了近500例患者，从研究结果来看，术前新辅助的3药联合组的N0比例要远远高于对照组。曾有一个回顾性分析提出接受新辅助治疗后达到ypN0的胃癌患者的预后不差于在基线时分期为N0的病例。在临床实践中也深有体会，进行胃癌的术前新辅助化疗后，肿瘤可以明显缩小，但用CT很难来评估空腔脏器的病变情况。对于具有胃周淋巴结融合成团或者巨块型的大淋巴结的胃癌患者，在经过新辅助化疗后肿瘤明显缩小甚至消失的这类患者，进行标准D2根治术的预后是相对比较好的。这两个研究都提供了类似阳性结果，PRODIGY研究中pN0的比例在试验组中明显升高，三年无病生存（DFS）率大约提高了6%。RESOLVE研究是在中国进行，入组了1000例以上的患者，分为ABC 3组，A组和C组之间是比较围手术期SOX方案是否优于术后XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案，A组和B组之间是比较直接手术后辅助XELOX和SOX之间是否有非劣效性关系。这个研究也是个阳性结果，都达到了预期的终点。从结果中可以看到，C组中进行术前新辅助治疗的这部分患者的N0比例是31%，而A、B组直接手术患者的N0大约在15%~19%，这提示了胃癌的术前新辅助治疗追求淋巴结缩小的目标在目前的标准下可能会显得更加重要。当然肿瘤退缩分级（TRG）包括病理缓解程度也是一个考量标准，但至少在胃癌领域，目前还很难像乳腺癌一样，把pCR率作为新辅助治疗的一个标准的主要终点指标。其实之前有专家讲过胃癌和乳腺癌的新辅助治疗、Her2阳性的治疗以及其他治疗之间的差异，个人认为这是非常重要的。与韩国研究类似，该研究的3年DFS也提高了6%左右。其中可以看到一些很有趣的规律，不论是新辅助化疗还是术后辅助放疗，总体的3年DFS获益率大致都是在6%到8%之间，很难超过10%，因此改良治疗策略也就显得尤其重要。对这两个研究结果进行比较发现，总体的3年DFS都是提升6%，但韩国研究是利用3药联合，而我国的研究是2药联合，另外韩国研究在术后统一采用了S1单药治疗，而我国研究则采用的是2药联合，这也是两个研究不同的地方。
免疫治疗研究进展
张俊教授大致罗列了关于免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中的总体布局，包括从与安慰剂进行对照到与化疗药物进行对照，从三线治疗到二线、一线治疗，甚至到围手术期治疗，其中都有相应的以数字代码为代表的一系列研究。这些研究一方面与MSI状态有关，另一方面包括PD-L1相关免疫组化染色的评判。在胃癌中可能相对更复杂一些，包括TPS、CPS有的是百分比，有的是比率，因为时间关系不做展开。核心问题在于在这么多研究中，总体的研究思路和策略是怎样的，对于晚期或多线治疗失败后的患者，很多研究结果都是阴性结果，虽然ATTRACTION-2研究是阳性结果，但其OS延长并不明显。这提示，患者在潜在的药物经济学毒性和潜在的免疫治疗相关毒性的背景下，如何挑选更加合适的、能够从这一类治疗中获益的患者是非常重要的。在新药联合治疗中，另一个研发领域就在于双抗，也就是说不再仅仅是单独的两个单抗，而是一个抗体当中可能偶联了两个相关的靶点。
小结
今年在胃癌方面中的一些临床研究，虽然发表的文章比较多，但要想在胃癌尤其是晚期胃癌的治疗过程中真正能够有所突破，而不局限于统计学P值的研究，还需要更多的积累。
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