肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）者病情发展迅速，预后很差。关于该类患者的治疗，《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2018版）》推荐行多学科综合治疗，不能切除的PVTT Ⅲ型患者可考虑降期治疗后再行手术。本文介绍的这例BCLC C期（PVTT Ⅲ型）且合并肝内多发转移的晚期肝癌患者，经PD-1单抗联合靶向药物转化治疗后成功降期，最终成功实施手术切除。
中国医药教育协会医疗器械管理专业委员会委员
肝胆器械学组青年委员
中国医学救援协会整合康复医学分会青年理事
在任期间累计参与完成肝胆外科各种手术近2千例。擅长肝癌射频消融，尤其擅长腹腔镜腔镜超声引导下肝脏肿瘤射频消融和穿刺活检。参与胰十二指肠的胰肠吻合方式的改良，大大降低胰漏率和降低胰漏等级。参与保留幽门胰十二指肠切除术胃肠吻合的改良，大大降低胃排空障碍的发生率。主要研究方向为肝胆疾病、肝癌射频消融治疗、腹腔镜肝切除、晚期肝癌的精准治疗、胰十二指肠切除术的围手术期管理，参与国家级省部级课题2项，参与发表论文9篇，SCI 3篇，medline 1篇，核心期刊4篇。
中国抗癌协会康复会学术指导委员会肝胆胰分会委员
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会 秘书
中国肝胆外科术中超声学院讲师
北京医学奖励基金会肝胆外科中青年专家委员会委员
参编《中华介入超声学（第一版）》、《肝胆外科临床路径》等专著
主攻肝胆胰良、恶性疾病的微创治疗以及精准综合治疗，并对肝胆外科的三维重建辅助手术规划、腹腔镜超声的应用等技术有较深入的研究
患者男，54岁，既往有慢性乙型病毒性肝炎病史30余年，因检查发现肝占位8月入院。
辅助检查
患者2018年12月腹部增强MRI检查显示：肝左叶肿块（5.5cm×11.8cm×9.1cm）并肝右叶多发结节，考虑恶性病变并肝内转移可能；肝左叶胆管及门静脉未显影，门静脉左支截断，受累可能性大；门静脉主干充盈缺损。根据肿瘤影像学BCLC分期为C期，AJCC（TNM分期）中国版2017分期Ⅲ期。患者初治就诊于外院给予口服增强免疫药物治疗肿瘤，治疗效果差。
临床诊断
2019年4月就诊于我院肝胆肿瘤精准医学多学科会诊门诊评估，结合患者病史及肿瘤影像学评估，诊断为肝细胞癌，BCLC分期为C期，肝功能Child-pugh评分为5分A级，ECOG评分为0分。
治疗前：
患者为晚期不可切除肝细胞癌，故给予免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗注射液240mg每3周1次联合靶向药物阿帕替尼250mg口服每日1次。治疗6个周期后复查腹部增强核磁共振：肝左叶外侧段肿瘤明显缩小至3.8cm×3.0cm，门静脉癌栓退至门静脉左支内。PET-CT报告：肝内高代谢肿块，考虑恶性，肝细胞肝癌可能性大；门静脉左支局部似见高代谢灶，考虑癌栓可能，其余未见代谢活性增高病灶。PET-CT和腹部增强核磁显示肿瘤较治疗前明显缩小且局限在左半肝，右半肝未见活性病灶。
治疗后：
手术治疗
经联合方案治疗后，患者肝癌影像学分期为BCLC C期，门静脉癌栓（PVTT）分期由PVTT Ⅲ型降期为Ⅱ型。肿瘤体积由降期前646.59ml缩小到降期后90.17ml。术前肝功能Child-pugh评分为5分A级，肝功能储备ICG15分钟滞留率为6.5%，ECOG评分为0分，拟行左半肝切除，残肝体积为1203ml，占标准肝体积为89.4%，具备根治性手术条件，故决定给予外科手术治疗。
2019年8月6日在全麻下行荧光腹腔镜左半肝切除术，术中探查腹膜、大网膜、胃肠道、右肝表面未见明确转移结节，肝左外叶脏面有一约3.0cm×3.0cm大小肿瘤，探查结束后游离左半肝，解剖第一肝门，游离出肝左动脉、肝中动脉，分别予以夹闭后离断，游离出门静脉左支，距癌栓约1cm处夹闭门静脉左支，离断门静脉左支。沿缺血线标记切除线，超声刀离断肝实质，所遇管道予以夹闭后离断。离断肝实质至下腔静脉前壁，切割闭合器离断左肝管和肝左静脉，完整切除左半肝。术后病理：（左半）肝中分化肝细胞癌伴大片坏死，肿瘤大小为3.0cm×2.5cm×2.2cm，癌组织大部分退变、坏死伴大量炎细胞浸润，结合病史符合治疗后改变，癌组织侵及未侵透肝被膜。肝门静脉内见癌栓。肝断端未见癌。周围呈结节性肝硬化改变。（门静脉癌栓）血管及纤维素样坏死组织，可见癌。患者术后恢复顺利出院。
术中图片：
患者为晚期肝细胞癌合并门静脉癌栓，PVTT Ⅲ型。原发灶可切除的PVTT Ⅰ、Ⅱ型患者首选手术治疗。该患者为PVTT Ⅲ型，且合并肝内多发转移，手术不可切除，也非TACE的适应证。因此该患者的可行治疗选择为系统性全身治疗。如全身治疗后PVTT降期，肿瘤明显退缩，或可争取到手术机会，改善患者生存。
Q2：系统性全身治疗方案如何选择？
目前，晚期肝癌获批的一线治疗药物为靶向多个靶点包括VEGF在内的多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和仑伐替尼。但靶向单药的有效率都相当有限。近年来，免疫治疗开始崛起，基于CheckMate 040和KEYNOTE-224研究的结果，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已获FDA批准为晚期肝癌的二线治疗，但免疫治疗单药的有效率也仅在15%~20%。
近来，随着肝细胞癌分子生物学研究的深入及二代测序与组学研究的应用，多靶点酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗带来了令人瞩目的疗效[1,2]。从作用机制来看，靶向治疗与免疫治疗联用可协同增效。VEGF通过抑制树突细胞成熟下调T细胞活化，降低肿瘤中的T细胞的浸润和增加肿瘤微环境中的免疫抑制剂细胞，从而介导免疫抑制效应，使用靶向VEGF或VEGFR的抗血管生成抑制剂后有望改善肿瘤微环境，提高免疫治疗的疗效。Ib期研究KEYNOTE-524以免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼治疗不可切除的BCLC B 或C期肝细胞癌，ORR达到42.3%[3]。2018年10月发表于clinical cancer research的一项I b期研究中，PD-1单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于晚期肝细胞癌治疗的ORR高达50%，中位无进展生存期达到5.8个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著[4]。
特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，无论与进口药还是其他国产药相比，更具价格优势。且特瑞普利单抗在POLARIS-01（CT-4）、POLARIS-02、POLARIS-03等多个瘤种的研究中显示出良好的疗效，初步结果不劣于已上市的同类进口产品。
患者为BCLC C期，肝功能和体力状态良好，我们期待通过较为强烈的全身治疗达到疾病降期的目的，从而为后续手术创造机会，因此采用了免疫与靶向治疗的联合，具体药物选用了国产的特瑞普利单抗和阿帕替尼，这两种药物均为国产新药，不仅在疗效上与国际同类药物相当，同时在价格上更具优势。
经过6个周期的治疗，患者肝左外叶主病灶逐渐缩小，肝内其他转移病灶消失，门静脉癌栓逐渐回缩至门静脉左支内，为本病例行根治性切除提供了巨大帮助。吲哚菁绿荧光影像技术可以术中实时明确肝脏肿瘤的部位、大小、数目，为手术切除肝肿瘤导航，为患者的R0切除提供依据，减少胆道损伤、胆汁漏等术后并发症，改善了预后[5]。本例患者术前静脉注射吲哚菁绿，术中荧光腹腔镜可以显示肝内肿瘤数目、位置，实时显示肝断面是否存在肿瘤，更好地达到R0切除。
本病例的治疗经历表明，晚期肝细胞癌的治疗可通过免疫检查点抑制剂联合靶向药物进行转化治疗，待降期成功后行外科根治性手术，手术后效果有待观察。
主任医师 教授 博士及博士后导师
现任中国人民解放军总医院第一医学中心 肝胆外科主任
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会主任委员
中华医学会器官移植分会肝移植学组、外科学分会肝移植学组委员
北京医学会器官移植分会第七届副主任委员
全军器官移植专业委员会常务委员
中国医师协会器官移植医师专业委员会常务委员
中华肝胆外科杂志副总编
中华外科杂志、中华器官移植杂志、中华肝脏病杂志、中华消化外科等杂志编委
晚期肝细胞癌合并门静脉癌栓预后差，据文献报道晚期肝细胞癌不伴有门静脉癌栓治疗总的生存期约10~24个月，而伴门静脉癌栓的晚期肝细胞癌治疗总的生存期约2~4个月[6,7]。若通过转化治疗使肿瘤降期，为患者争取到手术切除的机会，则有望改善患者的生存期。在治疗选择上，应该尽量选用积极的治疗手段，以增加转化成功的机会，从而延长患者生存。靶向和免疫单药的有效率都相对有限，联合治疗极大地影响了肝癌的治疗格局。免疫联合靶向方案可将ORR提升至30%以上，ORR的提升将为患者带来更多转化治疗的机会，这是肝癌治疗领域的重大突破。
该病例经过6个周期的特瑞普利单抗联合阿帕替尼治疗后，肝左叶主病灶明显缩小，肝内其他转移病灶消失，门静脉癌栓由Ⅲ型降期为Ⅱ型，最终得以成功实施根治性切除术。该病例的成功经历证实了免疫联合靶向治疗转化降期的有效性，期待这一联合疗法能为众多晚期不可切除的晚期肝细胞患者开辟新的治疗途径，改善生存预后。
[1] 卢实春, 顾万清. 肝胆肿瘤外科治疗精准医学概要[J].中华肝胆外科杂志，2019,25(1)：1-4.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2019.01.001.
[2] 崔超,胡丙洋, 卢实春, 等. 肝胆肿瘤术后难治性复发患者的精准医学临床实践[J]. 2019,25(4)：241-245. DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2019.04.001.
[3] IKEDA M, SUNG MW, KUDO M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib(LEN) plus pembrolizumab(PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma(uhcc): Updated[R] results.2019 AACR, CT061/18.
[4] XU J, ZHANG Y, JIA R , et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study[J]. Clin Cancer Res, 2019, 15;25(2):515-523.
[5] 隋明昊, 王宏光, 陈明易, 等. 吲哚菁绿荧光融合影像技术在解剖性肝切除手术中的应用[J].中华肝胆外科杂志, 2017,23(11):754-757.DOI:10.3760/cma.j.jssn.1007-8118.2017.11.009.
[6] LLOVET JM, BRUIX J. Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2008,48:1312-1327.
[7] SCHÖNIGER-HEKELE M, MÜLLER C, KUTILEK M, et al. Hepatocellular carcinoma in Central Europe: prognostic features and survival[J]. Gut, 2001,48:103-109.
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