在今年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，多项中国学者研究入选大会报告，展示了中国学者风采。其中，周俭教授团队的“GEMOX化疗联合特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝内胆管癌临床研究” （摘要号：4099）和复旦大学附属中山医院刘天舒教授团队的“特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期胆道系统肿瘤的JS001-ZS-BC001研究”（摘要号：e16170）分别被以Poster、ePoster的形式收录。肿瘤资讯特邀研究的主要研究者，刘天舒教授和施国明教授分别对研究进行解读，中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授和解放军东部战区总医院刘秀峰教授分别对研究进行点评。
研究者说：施国明教授
复旦大学附属中山医院肝外科医学博士、主任医师、硕士生导师
哈佛医学院高级访问学者
中国抗癌协会结直肠癌肝转移委员
中华医学会肿瘤分会青年委员
擅长肝尾叶肿瘤、肝巨大肿瘤、高位肝门部胆管癌、肝移植等复杂手术
主持国家自然基金面上项目2项、省部级基金4项
以通讯、第一作者发表‘Nature’等高影响因子SCI论文20余篇
曾获教育部自然科学一等奖、明治生命科学奖杰出奖、中华肿瘤明日之星一等奖等
任国家自然基金评审专家、Hepatology、Journal of Hepatology、Cancer Res、Theranostics等杂志审稿人，Annals of Transl Med编委等
晚期肝内胆管癌预后差，亟需新型治疗方案
施国明教授：肝内胆管癌是比较常见的恶性肿瘤，和肝细胞癌具有较大区别。患者诊断时大多处于晚期，预后差，根据国际数据，中位OS不超过4个月。目前晚期肝内胆管癌的标准治疗还是以吉西他滨为主的化疗，然而化疗的中位OS不足1年，因此需要探索新的治疗方案。
目前靶向治疗联合PD-1抑制剂在多种肿瘤中都有报道。仑伐替尼联合PD-1单抗在后线治疗中具有一定获益。当前研究是仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗的研究。很多患者对化疗非常抵抗，或者使用化疗副作用大，因此研究探索了仑伐替尼联合特瑞普利一线治疗晚期肝内胆管癌的疗效和安全性。
ORR 32.3%，疗效数据优于化疗历史数据
施国明教授：我们在周俭院长的牵头下参与了这项研究。研究在从2020年3月开始，一共招募了31名不可手术切除的晚期肝内胆管癌患者，接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗，其中60 kg以上患者仑伐替尼剂量为12 mg，60 kg以下患者使用8 mg剂量。
截止2021年2月，中位随访时间是6.9个月，ORR是32.3%，DCR是74.2%。6个月OS率是87.1%。总体上讲，虽然没有进行头对头比较，但是方案的疗效优于既往化疗数据。随着最近数据更新，疗效还在提高。相信这个方案对于不能耐受化疗或者对化疗抗拒的晚期肝内胆管癌患者是比较好的选择。研究是单中心研究，样本量较小，期待以后有多中心大样本研究来进行验证。
二联和三联方案如何决策
施国明教授：两个研究都是周俭院长领导的研究，三联方案是仑伐替尼联合GEMOX化疗联合特瑞普利单抗，一共有4个药物。研究从2019年5月开始，招募了30例不可切除的晚期肝内胆管患者。在研究过程中欣喜地发现方案疗效非常好，ORR可以达到80%，其中例是达到完全缓解（CR），DCR也可高达93.3%，中位PFS达到10个月，中位反应持续时间（DoR）为9.8个月，中位OS还没有达到。因此研究提供了非常好的治疗选择。
两个研究并非同时进行，先进行了三联方案的研究。如果患者体能状况良好，依从性也比较好，更建议使用GEMOX化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗的三联治疗。因为方案的ORR，DCR，PFS和OS数据优于二联治疗。如果患者对化疗不耐受，或者对化疗比较抵抗，则可以选择仑伐替尼联合特瑞普利单抗。
君问大家谈：刘秀峰教授
CSCO 理事/副秘书长
CSCO 肝癌专家委员会秘书长
CSCO 胆道肿瘤专家委员会副主任委员
CSCO 胰腺癌专家委员会委员
二联方案探索
刘秀峰教授：这项摘要编号4099的研究入组了31例转移性肝内胆管癌患者。既往晚期胆道系统肿瘤的治疗还属于化疗时代，包括2010年UK-ABC-02研究的GP方案，以及改良的GC方案、GEMOX方案、GS方案，和吉西他滨为主的三药联合方案。三联四药方案是在化疗基础上加用免疫治疗和靶向治疗。免疫治和靶向治疗在胆管癌中的尝试也体现了“肝胆相照”的概念，因为胆管癌也是一种特殊类型的肝癌。学术界对于三联四药方案和化疗的对比提出疑问，因此进行了二联方案的研究。研究探索了胆管癌系统靶向联合联合治疗的模式，实际上这种模式在肝细胞癌领域已经获得了成功。
这项研究虽然病例数比较少，但是它释放了一个非常强的信号，也就是TKI联合PD-1抑制剂可以和化疗进行对比。这31个病例的结果显示ORR为32.3%，DCR 74.2%，6个月OS率达到80%以上。PFS、OS数据还需要进一步随访。研究确定TKI联合PD-1抑制剂适合于肝内胆管癌。
目前研究还不能回答TKI联合PD-1抑制剂和化疗相比是否存在优势，可以进行方案和化疗在一线治疗中的直接对比。另外一线接受化疗的患者，TKI联合PD-1抑制剂是否可作为化疗后的补充治疗，这些都值得探索。目前，研究已经完全改变了治疗思路，免疫联合靶向治疗和化疗相比，对于肝内胆管癌免疫微环境的作用是不一样的。
免疫联合靶向方案有望取代化疗
刘秀峰教授：目前中国很多大的医疗中心都开始对肝内胆管癌进行分子分型。20%的肝内胆管癌患者具有驱动基因突变，此类患者可以使用靶向治疗，而免疫治疗可能不是特别有效。对于没有驱动基因的肝内胆管癌，TKI联合免疫治疗显示出良好疗效，甚至有可能会取代化疗，另外在转化治疗的框架下可以起到更多作用。未来在缩瘤或者是转化的理念下，可以采取更强烈的治疗方案，比如化疗和TKI和免疫治疗的联合，成功转化后方案可用于辅助治疗。所以靶向和免疫治疗对比化疗，无论从疗效、经济学甚至从不良反应方面都可能提供更多的帮助，从而延长患者的生存期。
研究者说：刘天舒教授
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤教研室主任，伦理委员会委员
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会副主任委员
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会常务委员
CSCO胃癌专委会常务委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
上海市临床研究伦理委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委
胆道系统肿瘤恶性程度高，研究探索特瑞普利单抗是否为化疗增效
刘天舒教授：胆道肿瘤通常发现较晚，恶性程度非常高。研究之所以能够入选ASCO，也是因为胆道肿瘤的研究不多，这项研究填补了一些空白。晚期胆道肿瘤目前还是以化疗为主，包括吉西他滨、奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物组成的两药或者三药方案。胆道肿瘤的特点在于很多患者诊断时即存在胆道梗阻和黄疸，失去了化疗机会。这项研究对于可以接受化疗的患者采用了特瑞普利单抗联合GS方案化疗，探索特瑞普利单抗是否能起到增效作用。单纯化疗的总生存（OS）一般不超过1年，一线治疗失败的患者很少有接受二线治疗的机会，总体治疗效果并不理想。而这项研究是一项单臂单中心研究。单中心研究的优势在于研究质量相对可控，但是局限性在于不能代表所有晚期胆道肿瘤患者的治疗情况。所以先在单中心小样本研究中探索方案的可行性和有效性。
晚期胆道肿瘤患者中位OS 16个月，超越以往化疗数据
刘天舒教授：研究入组人群是晚期胆道肿瘤患者。胆道肿瘤包括肝内胆管癌、胆囊癌和肝外胆管癌，接近48%的患者为肝内胆管癌，胆囊癌患者比例为40%，另外12%是肝外胆管癌患者。这些患者都不可手术，大多数有远处转移。患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥联合方案，主要研究终点是无进展生存期（PFS）和OS，次要终点是客观反应率（ORR）和安全性，以及探索可能的预测分子标志物。这项单臂研究入组了55例患者，ASCO报道的是其中48例患者数据分析结果。患者中位PFS达到7个月，远远长于以往化疗的报道，中位OS达到16个月，晚期胆道肿瘤患者的OS很少超过1年，研究的OS超过了历史数据。
次要终点中，ORR是27%，疾病控制率（DCR）达到87.5%，也就是说87.5%的患者疾病可以得到长期控制，DCR这个指标也反映了带瘤生存情况。研究中13例患者达到部分缓解（PR）。安全性方面，大多数不良反应是化疗常见不良反应，比如白细胞减少，贫血等。研究中皮疹的发生率比较高，这主要和特瑞普利单抗引起的免疫相关不良反应有关，吉西他滨也会引起皮肤反应。但是皮疹相对比较容易处理。
精准应用，分子标志物将进一步探索获益人群
刘天舒教授：研究试图对分子标志物进行探索，以发现精准到有效的治疗人群。由于涉及到免疫药物，我们对免疫相关的指标PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）也进行了分析。ASCO没有完全报道所有55例患者的分析。但是从现有的分析数据来看，和已经报道的中国胆道肿瘤突变情况非常一致，胆道肿瘤患者大多数以TP53，KRAS和SMAD4突变为主，说明样本的代表性良好。另外研究没有观察到TMB是有效的预测指标。其他数据还在进一步分析中。希望通过这个研究发现有效人群，方案能够得到精准应用。
君问大家谈：陈敏山教授
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任
中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
广东省医学会肝癌分会主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会荣誉主任委员
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员
香港中文大学求佳外科客座教授
胆道系统肿瘤治疗难度大，免疫治疗的问世带来了新希望
陈敏山教授：胆道系统恶性肿瘤包括肝内胆管癌，胆囊癌和肝外胆管癌。胆道系统恶性肿瘤恶性程度比较高，一般诊断时大多数处于晚期或有转移，能够做手术的不多，即使做手术也容易复发，这种情况下需要有效的药物治疗。目前胆道肿瘤的标准治疗是以吉西他滨为主的化疗方案，体质好的患者可使用两药或者三药化疗，但是药物治疗效果有限，中位OS不足1年，治疗失败后二线治疗选择有限，也只有化疗。免疫治疗的问世改变了胆道系统治疗的格局，免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或者化疗药物的联合大大提高了疗效，带来了希望。
研究数据令人鼓舞，安全性可耐受
陈敏山教授：刘天舒教授团队研究是采用两联三药疗法，也就是PD-1抑制剂联合吉西他滨和S1化疗。入组病例是晚期胆道系统恶性肿瘤患者，一共入组55例，其中肝内胆管细胞癌占48%，胆囊癌占40%，肝外胆道癌占12%。其中48例可以进行数据分析，中位OS达到16个月，优于既往化疗的12个月左右，而中位PFS达到7个月。ORR达到27.1%，DCR为87.5%，数据非常令人鼓舞，远远优于以往的化疗方案。安全性也可以接受，主要是白细胞减少，贫血和皮疹，3~4级不良事件发生率不高。
方案可延长患者生存，带来治愈希望
陈敏山教授：胆管细胞癌治疗效果差，诊断时大多处于晚期，手术切除几率低，既往采用化疗效果差。研究发现免疫治疗联合TKI药物和化疗大大提升了胆道系统肿瘤的治疗效果，部分病例还可获得转化治疗的机会，不仅能够延长患者生存，而且部分患者能够达到根治，所以研究值得重视。未来会开展更大规模临床研究来证实疗效，不断提升治疗效果。
备注：该信息仅作医学和科研参考，君实不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。审批编号：JSSW20210707385。有效期至2021-07-13。
排版编辑：Myrna
苏公网安备 32059002004080号
