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免疫治疗联合精准放疗，1+1能否＞2？

2019年10月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出现开辟了肿瘤治疗的新时代，免疫治疗（immunotherapy）渐渐完成了从陪跑、跟跑到领跑的转变。放射治疗作为肿瘤的重要治疗手段，同样被认为是一种免疫抑制的手段，那么当免疫治疗与精准放疗相遇又能擦出怎样的活化，能否发挥1+1＞2的效果呢？

病例介绍

患者基本资料

患者男性，83岁，2019年3月因“下咽部吞咽困难伴呃逆半月余”首次入院。既往2014年行“经尿道膀胱肿瘤电切术”，术后病理为：膀胱移行细胞癌Ⅲ级。患者否认慢性病、遗传病史。

辅助检查

患者入院后完善相关检查：

①增强CT（头+胸部+腹部）示：食管中段管壁增厚，建议胃镜检查；纵隔及右肺门多发增大淋巴结，部分融合成团；肺气肿，两肺间质性改变；右肺中叶小结节，建议复查；右肺上叶钙化灶；肝内多发低密度灶，部分考虑囊肿，建议MRI检查；脾内小低密度灶；肝胃间隙增大淋巴结；脑白质变性，脑萎缩。

②胃镜示：慢性萎缩性胃炎，余未见明显异常。

③浅表淋巴结超声示：双锁骨上多发淋巴结肿大，右侧增大者3.1*1.6cm，左侧大者2.3*1.8cm，其内可见血流信号。

④行超声引导下穿刺，病理示：低分化腺癌，结合免疫组化(IHC)考虑为肺来源，IHC示：AE1/AE3(+),TTF-1(+),Napsin A(+)，CK5/6(-)，P40(-)，Ki-67(+60%)，PD-L1(DAKO 22C3,80%阳性)。

⑤基因检测未发现敏感基因突变，肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden，TMB)为25.91个/Mb。

临床诊断：

1.右肺腺癌伴纵膈及双侧锁骨上淋巴结转移（TxN3M0 Ⅲ期）

2.经尿道膀胱癌电切术后

治疗经过

经与患者及家属反复商议，一线治疗给予局部放疗联合免疫治疗的模式，于2019年3月27日至5月9日行胸部放疗50.4Gy/28次，同时在放疗间期给予PD-1抑制剂特瑞普利单抗240mg 1次，上述治疗结束后综合疗效评价为部分缓解(partial response，PR)。患者出院后继续给予特瑞普利单抗治疗7周期，综合疗效评价大PR（图1）。患者目前仍采用PD-1抑制剂治疗，期间定期复查，未见明显转移或复发征象，截至目前，无进展生存期（progression-free survival, PFS）＞6个月。

图1 患者胸部增强CT（左：治疗前，右：维持治疗阶段）

张萍副教授

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤学专业博士学位副教授
专业特长：擅长食管癌、肺癌、乳腺癌及胃肠道恶性肿瘤的放疗及综合治疗。
参与完成了多项国家自然科学基金资助课题及省科技厅、卫生厅科研课题，并获省部级科研成果一项。发表及参与发表学术论文10余篇，其中SCI收录1篇，多次参加国际国内学术会议，参编著作1部（《头颈部恶性肿瘤现代非手术治疗》，2008年，江苏科学技术出版社）。

专家点评

非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总发病率的80%～85%，局部晚期(Ⅲ期)NSCLC占临床就诊NSCLC患者的40%左右。Ⅲ期NSCLC是一类异质性很大的疾病，其中除一少部分可接受手术治疗外，其余大部分已失去手术时机。放射治疗作为肿瘤治疗的重要手段，在局部晚期NSCLC的治疗中发挥重要作用，对于Ⅲ期不可切除NSCLC，主要治疗方案为含铂方案的根治性同步放化疗或根治性序贯放化疗，然而接受治疗后患者的预后不佳，5年生存率仅为15%～30%。

放射治疗作为肿瘤治疗的重要方式，主要通过对局部肿瘤细胞直接造成DNA损伤发挥抗肿瘤作用。同时，由于免疫细胞对放疗的固有敏感性，放疗也被认为是一种免疫抑制的手段。近年来研究表明，局部放疗能够促进肿瘤相关抗原释放、上调主要组织相容性复合物Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ，MHCⅠ）的表达及招募免疫细胞，促进机体抗肿瘤免疫反应，与免疫治疗相结合具有协同作用，研究还发现，放疗会促进PD-L1的表达，因此放疗与抗PD-1/PD-L1治疗的联合具有实践基础。在局部晚期不可切除NSCLC的治疗中，近年来PACIFIC研究如“海啸”般席卷而来，根治性同步放化疗后给予PD-L1抑制剂Durvalumab巩固治疗，已经成为局部晚期不可切除NSCLC新的标准治疗。

在本案例中，患者同样诊断为Ⅲ期不可切除NSCLC，但患者为高龄男性，综合考虑不能耐受化疗，同时患者PD-L1高表达，高TMB，遂采取单纯放疗联合特瑞普利单抗单药治疗，后续免疫治疗单药维持的治疗模式。整体而言，患者取得不错的临床获益，疗效评价为大PR，中位PFS超过6个月。特瑞普利单抗作为我国首个自主研发的PD-1肿瘤免疫治疗药物，于2018年12月获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于既往接受标准治疗失败的局部进展或转移性黑色素瘤的治疗。其在随后的临床研究中对于NSCLC、尿路上皮癌、鼻咽癌等相关数据也显示出较好的临床效果。

回顾整个案例，同样也有一些值得探讨的问题。首先，对于高龄患者，在应用免疫检查点抑制剂前，如何进行安全性评估？随着免疫治疗的广泛应用，免疫治疗不良反应的管理同样是需要深入学习，治疗前的安全性评估似乎也同样不容忽视，尤其是对于部分特殊人群的评估。其次，在免疫治疗生物标志物方面，当前PD-L1表达水平的高低，对于驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗方案的选择有重要的影响，然而，高TMB是否能作为应用免疫治疗特定人群的筛选标准仍不明朗。TMB是所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数，当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时，就可以产生很多新的抗原，就越容易被免疫细胞识别，因此TMB越高，最后能够被T细胞识别的新抗原产生也越多，即：突变负荷越高，对检查点抑制剂有反应的可能性就越大。然而目前仍然缺乏应用TMB进行人群筛选以评估免疫检查点抑制剂疗效的前瞻性研究，高TMB是否能作为应用免疫治疗特定人群的筛选标准仍需要思索。

从患者的病程中，特瑞普利单抗与放疗的联合确实为患者带来临床获益，放疗与免疫治疗联合这一新的治疗模式在未来之中确实值得更进一步的深入探索，免疫治疗联合精准放疗的联合有望取得1+1＞2的效果。临床治疗方案的选择需要综合多方面因素，包括患者病情、疗效、安全性、药物可及性，以及患者经济条件等等，在局部进展或晚期转移的肺癌解救治疗中，如何为患者切实带来临床获益，同样是需要讨论的永恒话题。

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