近年来肺癌的诊疗发展迅速，尤其是以PD-1/PD-L1检查点抑制剂为代表的免疫治疗，为驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）带来显著的临床获益，特瑞普利单抗在肺癌领域开展着多项临床试验，有望成为晚期NSCLC新的治疗选择。本期来自绍兴市人民医院的喻光懋医生带来案例分享，从临床实践中看特瑞普利单抗为患者所带来的获益。
患者病史
1. 患者男，71岁，无家族史，PS=0。
2. 2018年10月8日在全麻下行“胸腔镜下右中肺癌根治术（右中肺叶切除术加纵隔淋巴结清扫术）”，10月13日术后病理报告提示（右肺中叶）腺癌（图1）。术后诊断：右肺中叶腺癌术后（pT1bN0M0 ⅠA2期）。
3. 2019年4月10日因“右中肺癌术后半年，发现纵隔淋巴结增大20天”入院，查胸部CT示：右肺术后改变，隆突下区淋巴结肿大，对照前片淋巴结有增大；两肺散在纤维、增殖灶。两侧肺气肿。主动脉弓、冠脉钙化。附见：肝内钙化灶。
4. 纤维支气管镜检查提示隆突可见新生物，累及气管及右主支气管。4月17日病理报告示：（隆突部位活检组织）结合免疫组化提示：鳞状细胞癌（图2）。
5. 临床诊断：1. cT1N2M0 IIIA期，气管鳞癌 2. 右肺中叶腺癌术后（pT1bN0M0 ⅠA2期）
6. 治疗经过：于2019年4月18日、5月15日、6月18日予吉西他滨（1.6g，D1,8）+奈达铂（100mg，D1）方案化疗，同步于2019年4月17日、5月8日、5月29日分别给予特瑞普利单抗（240mg）联合治疗。
7. 2019年6月20日复查胸部CT示气管内肿瘤明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR，图3）。
图1. 患者2018年10月病理资料
图2. 患者2019年4月病理资料
图3. 患者疗效评价为PR
患者病史
1. 患者男性，67岁，无家族史，PS=1。
2. 患者2010年12月查胸部CT示左下肺占位，于2010年12月29日在全麻下行“左下肺癌根治术”，术后病理报告：“高-中分化鳞状细胞癌伴坏死”，淋巴结阴性。术后诊断：左下肺鳞癌（T2N0M0 ⅠB期）。参考NCCN指南，术后给予GP方案（吉西他宾，1.6g，d1、8+顺铂，30mg，d1-3）辅助化疗4周期。后续定期随诊。
3. 2018年复查CT示：右下肺结节灶，转移瘤考虑，对照2017年4月7日老片为新出现；食道裂孔疝。后续于2018年3月22日行“胸腔镜下右下肺楔形切除术”，术后病理报告示：“中-低分化鳞状细胞癌”（图4），考虑新发癌。
4. 患者2019年4月，患者因“胸闷不适”复诊，查胸部CT示：右下肺结节灶，右肺门、纵膈多发肿大淋巴结。对比2018年7月30日片为新增病灶，考虑转移瘤；右肺上叶小结节，对比前片为新发病灶，转移瘤不能除外。临床诊断：右下肺鳞癌 T2N0M1 Ⅳ期。
5.一线治疗：2019年3月28日患者自购特瑞普利单抗（240mg）治疗，排除化疗禁忌后，于2019年4月4日起，予白蛋白结合型紫杉醇（200mg，d1）+奈达铂（100mg，d1）方案化疗，2019年4月30日给予特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇和奈达铂治疗，2019年5月21日门诊给予特瑞普利单抗治疗一次。
6. 2019年6月10日复查胸部CT示：两下肺癌术后，右下肺结节灶，右肺门、纵隔淋巴结肿大，对比2019年4月29日片右下肺肿块缩小；右肺上叶小钙化结节；慢性支气管炎、肺气肿，两肺散在慢性炎性病变；食道裂孔疝。疗效评价为PR（图5）。
图4. 患者2018年3月病理资料
图5. 患者疗效评价为PR
患者病史
1. 患者男性，73岁，无家族史，PS=1。
2. 2015年9月27日因“体检发现右上肺占位2天”入院，于2015年10月7日在全麻下行“右上肺癌根治术”，术后诊断：右上肺腺癌（pT2bN0M0，ⅡA期）。术后给予多西他赛+卡铂辅助化疗4周期。
3. 一线治疗：2017年2月9日复查胸部CT提示双肺多发小结节，考虑转移。2月14日病理提示腺癌（图6）。分子病理检测：EGFR基因18-21号外显子未检测到突变（图7）；KRAS基因检测到突变（图8）。2017年2月-2017年5月一线给予吉西他滨+奈达铂化疗4周期，期间2017年4月开始联合贝伐珠单抗治疗。
4. 二线治疗：2018年1月27日行培美曲塞+奈达铂化疗1周期，后续分别于2月23日、4月6日、6月3日、8月2日、10月14日行PP方案（培美曲塞+顺铂）维持化疗，期间持续贝伐珠单抗血管靶向治疗。
5. 三线治疗：患者2019年3月27日再次入院。复查胸部CT提示双肺多发转移结节，对照老片明显增大。患者PS=3，日常平路行走后即可出现气促，无法耐受化疗，2019年3月28日予以特瑞普利单抗（240mg）治疗，4月20日、5月11日分别给予特瑞普利单抗治疗2周期。
6. 患者用药2周期后自觉胸闷气促明显缓解，2019年5月29日复查胸部CT示：1)右上肺癌术后改变,两肺多发转移瘤，对照前片（2019年3月26日）大部分转移瘤较前缩小，建议复查；2)两肺散在炎性条索灶；3)肺门及纵隔内多发淋巴结钙化。疗效评价为PR（图9）。
图6. 患者2017年2月病理资料
图7. 患者2017年2月EGFR基因检测结果
图8. 患者2017年2月KRAS基因检测结果
图9. 患者接受特瑞普利单抗单药治疗后疗效评价为PR
绍兴市人民医院心胸外科主任、肺癌中心主任
浙江省医师协会胸外科专业委员会常委
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员
浙江省肺癌诊疗技术研究中心委员
绍兴市医学会胸心外科专业委员会主任委员
绍兴市中西医结合学会胸外科专业委员会主任委员
浙江省医师协会胸腔镜分会委员
当前肺癌的治疗已经进入免疫治疗时代，对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，免疫治疗取代化疗成为新的标准治疗。在新的治疗时代下，免疫治疗同样需要精准检测和精准治疗，就目前而言，精准检测包括两部分，一是驱动基因的检测，二是免疫治疗生物标记物的检测。对于新诊断的非小细胞肺癌患者，是否所有的患者都必须要进行驱动基因的检测呢？不同的肺癌病理类型，其基因谱存在较大的差异，随着免疫治疗的出现，在临床实践中，是否对肺鳞癌患者都推荐进行基因检测，需要我们思考。
在免疫治疗生物标记物的检测方面，基于多项重要的免疫治疗研究，肿瘤PD-L1表达水平的检测对于临床实践有重要的意义，尤其是驱动基因阴性患者的一线治疗。根据PD-L1表达水平决定是采用免疫单药治疗，或是免疫联合治疗。因此对于一线治疗的患者，推荐进行PD-L1表达的检测。
然而在临床实践中，对于PD-L1表达的检测，实际上存在着众多的阻碍。首先，肿瘤存在着异质性，不同部位的肿瘤组织，其PD-L1的表达可能存在差异，同时对于复发转移的患者，先前肿瘤标本中PD-L1表达的水平是否可以代表患者复发后的状态，我们仍不清楚；另外在国内PD-L1的检测现状上，同样困难重重，检测的规范化，质量管控均尚无统一的标准，结果的一致性也受到挑战。因此对于国内部分地区的医院，要进行PD-L1的检测，还有一段较长的路要走。只有保证检测结果的准确，才能够为患者带来最佳的治疗方案。
免疫联合治疗，尤其是免疫治疗与化疗的联合，让更为广泛的人群能够从免疫治疗中获益，同时提升免疫治疗的有效率。从临床试验数据可以看到，KYENOTE-189和KYENOTE-407研究均提示，无论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合含铂双药化疗均显著优于单纯化疗，因此对于驱动基因阴性、PD-L1表达未知的患者，一线免疫治疗联合化疗是当前最为重要的治疗选择，为患者带来切实的获益。
特瑞普利单抗作为国内自主研发的PD-1单抗，能够高亲和力结合PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，提高抗肿瘤疗效。回顾这几个案例，特瑞普利单抗与化疗联合在一线治疗中应用，切实地让患者取得临床获益，取得不错的疗效，而单药在后线治疗中也显示出疗效，体现了特瑞普利单抗在肺癌治疗中的应用价值。当前特瑞普利单抗在NSCLC中开展着众多临床试验，希望有更多研究结果公布，为临床医生和患者增加新的治疗选择，多一个治疗选择，对于医生和患者而言，都是不错的事情。
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