第60例
HER2扩增阳性乳腺癌约占乳腺癌总数的20%-30%，素来被称为“最凶险”乳腺癌，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，预后不良。因而抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌治疗中的地位举足轻重。
空军军医大学西京医院甲乳血管外科
美国M.D.Anderson癌症中心访问学者
美国M.D.Anderson癌症中心访问学者
中国医药教育协会乳腺癌专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
中华医学会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
陕西省生物医学工程学会理事
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员常务委员
全军普通外科学专业委员会乳腺学组委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺专科医师分会总干事
《中华实验外科杂志》 、 《中华乳腺病杂志》编委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会青年委员会副主委
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会甲状腺、乳腺专业委员会青年委员
陕西省保健协会乳腺专业委员
中国研究型医院学会甲状腺专业委员会临床研究学组委员，对外交流学组委员
基本病史
患者女性，48岁，平素月经规律。2017年6月主因“发现左乳腺肿块1月余”入院。既往体健，否认慢性病、传染病史。
入院查体：左侧乳腺外侧可及一包块，质硬，边界不清，大小约5cm×3cm，左侧腋窝下可及肿大淋巴结，质硬，可活动，较大者约2cm×1cm。右侧锁骨上下未及明显肿大淋巴结。对侧乳腺及腋窝无异常。影像学检查示：①乳腺超声：左乳2-4点方向可见一实性包块，大小约5.0cm×1.4cm×2.7cm，BI-RADS 5类。左侧腋窝肿大淋巴结，考虑转移灶。右侧乳腺及腋窝无异常；②乳腺MR示：左侧乳腺乳头以下平面腺体内见一肿块影，大小约1.3cm×1.0cm×1.5cm，T1W1等信号，T2W1略高信号，DWI序列呈高信号，ADC值约0.89，动态增强呈早期明显强化，TIC呈流出型，边缘分叶，肿块周围可见多发导管样异常强化影，与周围组织分界不清，范围约2.6cm×3.3cm×2.7cm，双侧腋窝未见肿大淋巴结。左乳乳头以下平面肿块，符合乳腺癌表现（BI-RADS 5类），周围导管样异常强化影，考虑受累可能；③心电图：窦性心律，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V3~V6导联ST段下移≤0.10mV，T波 Ⅱ、 V4导联低平，不正常心电图；④心脏超声示：各心腔大小及大血管内未见异常。左室舒张，收缩功能正常。三尖瓣反流（少量），左室射血分数（EF）61%；⑤腹部超声、胸部和颅脑CT、骨扫描未见明显异常。
排除明显禁忌，患者行超声引导下左乳肿块及左腋淋巴结穿刺活检术，病理示：（左乳肿块）浸润性癌，（腋窝淋巴结）转移性癌。免疫组化结果：ER(+，5%)，PR(-)，HER2(3+)，Ki-67 (20%)。结合患者病史、影像学检查和病理穿刺结果，目前诊断为：左侧乳腺浸润性癌(cT2N1M0 Ⅱb期)，左侧腋窝淋巴结转移。
治疗史
1.术前新辅助治疗
结合患者病史，与患者及家属沟通，行术前新辅助化疗联合双靶靶向治疗，方案为TCbH+P,具体用法为：帕妥珠单抗420mg (首剂840mg) d1，曲妥珠单抗6mg/kg（首剂8mg/kg）d1，多西他赛75mg/m2 d1，卡铂 AUC=6，于2018年2月起至2018年6月共完成6个周期治疗。治疗完成后复查超声示：左乳2~4点方向可见实性包块，大小约2.0cm×0.9cm×1.5cm，BI-RADS 6类。
2.手术治疗
患者于2018年7月全麻下行左侧乳房单纯切除+腋窝淋巴结清扫术，病理示：（乳腺癌新辅助化疗后，左侧）乳腺腺病，间质纤维组织增生伴透明变性，局部泡沫细胞聚集，慢性炎细胞浸润，符合化疗后改变，乳头、基底未查见癌组织，同侧腋窝淋巴结（0/13）未查见转移癌。新辅助化疗评估：完全反应Grade 3。
3.术后治疗
患者术后2018年8月起至2019年2月行H+P双靶治疗9周期，期间复查心电图示：窦性心律，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V3~V6导联ST段下移≤0.05mV。心脏超声示：各心腔大小及大血管内未见异常，左室射血分数（EF）62%。治疗结束后定期复查，未见疾病明显复发或转移征象。
总结
患者2017年6月超声引导下穿刺示：（左乳肿块）浸润性癌，（腋窝淋巴结）转移性癌。免疫组化：ER（+，5%），PR(-)，HER2（3+），Ki-67 (20%)。诊断为：左侧乳腺浸润性癌（cT2N1M0 Ⅱb期），左侧腋窝淋巴结转移。行术前新辅助化疗联合双靶靶向TCbH+P方案6个周期。后行左侧乳房单纯切除+腋窝淋巴结清扫术，病理示：化疗后改变，同侧腋窝淋巴结（0/13）。患者术后行放疗？，H+P双靶治疗9周期，治疗结束后定期复查，未见疾病明显复发或转移征象。
点评专家
浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医师协会乳腺癌精准专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
点评
患者中年女性，首诊行左乳肿物及左腋淋巴结穿刺，提示为Ⅱb期HER2阳性乳腺癌。采用双靶联合化疗完成全程新辅助治疗后，继而行手术治疗，放疗？，双靶维持治疗后定期复查。诊疗过程符合《NCCN 2019 V1乳腺癌指南》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2019》。
1、明确HER2状态，实现精准诊疗
HER2阳性乳腺癌约占20-30%，这类肿瘤绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，预后不良。随着驱动基因重要性的不断增强，首先明确判断HER2状态成为分子分型的重要原则。目前病理检查常规进行HER2检测，HER2阳性的定义为：免疫组化为HER2(3+)或HER2（2+）进一步HER2原位杂交(in situ hybridization, ISH)检测为阳性。在临床工作中，应告知所有HER2阳性乳腺癌患者及时接受HER2靶向治疗的获益及必要性。
新辅助治疗作为一种有效的治疗方式，有利于降期保乳，有利于药物个体化疗效验证，有利于指导后续辅助治疗方案，增强患者对治疗的信心。CSCO指南2019年版HER2阳性乳腺癌术前治疗适应证主要有以下几点：①肿块较大（＞5cm）；②腋窝淋巴结转移；③ HER2阳性；④三阴性；⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。大部分专家认同，仅以HER2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm，或可以加入严格设计的临床研究。本患者在初次就诊时肿块较大，难以手术，所以积极予以新辅助治疗是合适的。
2、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗选择
对于HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，既往NOAH研究奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。NeoSphere研究结果显示[1]曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向联合化疗显著提高pCR率并改善患者生存，4周期多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案达到 pCR 的比例为46%，高于其它三种方案：多西他赛+曲妥珠单抗 29%；多西他赛+帕妥珠单抗 24%；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 17%。正是基于NeoSphere的研究结果，美国FDA将帕妥珠单抗纳入审评快速通道并成功获批。既往APHINITY研究显示[2]，与使用曲妥珠单抗的方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶辅助治疗方案能够相助降低19%的iDFS事件（HR 0.81；95%CI 0.66-1.00；P=0.045），其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者从治疗中获益最多。患者在接受双靶联合化疗时，有效化疗应持续至少6~8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度可适当延长或减少化疗的周期数。在最新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2019》中，双靶联合多西他赛（TH+P）方案作为HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗的推荐证据级别为1A。总之HER2 阳性乳腺癌患者新辅助治疗中，曲妥珠单抗是基本药物，应优先考虑含曲妥珠单抗的治疗方案，在此基础上可联合紫杉类或蒽环类药物。在标准曲妥珠单抗治疗的前提下，双靶向治疗有良好的应用前景。目前曲妥珠单抗已经纳入医保，而帕妥珠单抗亦已经国内上市，临床可及，若能够纳入医保，将给更多HER2阳性乳腺癌患者带来切实获益。
回顾患者的就诊和治疗经历，在左乳穿刺病理后积极给予双靶联合化疗非常有效及时。术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，无论是否达到pCR，目前指南推荐术后应继续使用曲妥珠单抗。而术前新辅助治疗采用双靶的患者术后是否继续应用双靶，尤其是非PCR患者，至今还没有定论，邵志敏教授领衔的亚太地区的PEONY研究将解答这个问题。
3、抗HER2治疗过程中的心脏管理
患者入院检查心电图，提示心电图异常，心脏超声确认左室舒张、收缩功能正常，三尖瓣反流（少量），EF 61%。既往BCIRG006[3~4]研究提供了一个不含蒽环类药物治疗方案的选择。对于那些有心脏基础疾病的患者，AC-TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC-T的长期显著性获益，整体人群或高危人群TCH组和AC-TH组DFS无显著差异，TCH组慢性心衰和LVEF下降˃10%事件相对较少，对于有心脏基础疾病的患者可选择TCbH方案。来自SEER数据库的数据显示，9535例早期乳腺癌患者，2203例接受曲妥珠单抗治疗，心衰发生率是29.4%，对照组是18.9%（P<0.001）。高危因素包括：高龄、冠心病、高血压、周疗曲妥珠单抗治疗等。结合此患者而言，患者治疗前心电图提示异常，即使在双靶联合化疗前后心脏射血功能未见明显改变，但预见性的避免使用蒽环类药物，给予TCb联合靶向治疗考虑的非常周全，在治疗过程中每3月进行心脏功能随访也非常必要。
总而言之，HER2阳性乳腺癌患者的抗HER2治疗确实在实际治疗中起到了中流砥柱的作用。该病例是基于指南规范，同时又基于临床现实合理调整的成功病例，很有启示。对于HER2阳性型乳腺癌患者来说，强调了抗HER2治疗的必要性和重要性，双靶双管齐下强强联合为其健康保驾护航，实现了妥妥双靶助力妥妥未来的目标。
1. Von Minckwitz G, Procter M, De Azambuja E, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2017, 377(2):122-131.
2.Gianni L , Dafni U , Gelber R , et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial[J]. Lancet Oncology, 2011, 12(3):236-244.
3. Slamon D J, Eiermann W, Robert N J, et al. Abstract S5-04: Ten year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel (AC→T) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC→TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab [J]. Cancer Research, 2016, 76(4 Supplement):S5-04.
4. Jahanzeb M. Adjuvant trastuzumab therapy for HER2-positive breast cancer[J]. Clinical Breast Cancer, 2008, 8(4):324-333.
苏公网安备 32059002004080号
