第59例
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌素来被称为“最凶险的乳腺癌”，其是乳腺癌中进展快、易复发转移且预后不良的一类。HER2阳性晚期乳腺癌在治疗过程中，脑转移的发生率高达30%～55%。一旦出现脑转移，是立即更换治疗方案，还是原方案上增加治疗手段，这就需要临床医师权衡利弊后给予恰当慎重的选择。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
复旦大学上海医学院临床医学系七年制毕业
在多个SCI杂志上发表论文十余篇
主持省部级课题一项
参与编写《肿瘤科常见诊疗问题问答》、《乳腺肿瘤治疗学》、《肿瘤内科治疗手册》、《肿瘤内科化疗方案手册》等多部书籍
参与的 “复发转移性乳腺癌整体治疗策略的优化与推广”课题荣获上海医学科技奖一等奖、“提高中国复发转移性乳腺癌生存时间和生活质量”课题荣获全国妇幼健康科技奖一等奖
基本情况
患者女性，32岁，乌克兰人，月经规律，既往身体健康，否认其他疾病和传染病史。
初始治疗
患者于2013年5月无意中发现右乳皮肤红肿伴疼痛，未扪及肿块，当地医院诊断为“浆细胞性乳腺炎”，后给予头孢类抗生素抗炎处理3个月后，右乳皮肤红肿面积较前明显增大。2013年8月，患者为进一步治疗就诊，查体：ECOG 1，右乳皮肤弥漫红斑伴橘皮样改变，局部皮肤增厚变硬，累及整个乳房，左乳未及明显异常，双侧腋下及锁骨上未及明显肿大淋巴结。影像学检查示：①胸部CT（图1）：右乳占位伴皮肤增厚，右肺下叶近胸膜下微小结节，下胸椎骨质破坏可能。②腹部MR：下胸椎信号异常伴强化，转移可能。排除明显禁忌，患者行超声引导下右乳空心针穿刺活检，病理示：右乳腺浸润性导管癌。免疫组化示：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+，15%）。结合患者病史、影像学检查和穿刺病理结果，目前诊断为：右乳腺浸润性导管癌（cT4N0M1 Ⅳ期），骨转移，肺转移可能性大，分子分型：HR阴性HER2阳性型。
图1 患者胸部CT（2013年8月）
2013年9月，患者符合“帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉类作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗的多中心、开放设计、单臂研究”的临床试验入组条件，予以入组该临床试验。
患者于2013年9月—2014年03月行TH+P方案治疗9周期，分别于治疗的第3、6、9周期治疗后复查，综合疗效评价依次为：疾病稳定(stable disease，SD)、部分缓解(partial response，PR)、PR（图2）。化疗联合靶向治疗完成后，于2014年3月—2015年8月行帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（PH）方案维持治疗24周期，定期复查，未见明显转移或复发征象。
图2 患者胸部CT（左至右依次为：治疗第3、6、9周期后复查）
第一次进展
患者于2015年9月复查时发现脑转移新发病灶（图3），但乳腺病灶影像学评估仍维持PR, 无进展生存期（progression-free survival, PFS）为23个月。
临床试验研究者与申办方共同磋商后认为患者头颅以外病灶控制良好，建议对颅内病灶行全颅放疗，全颅放疗结束后再行PH维持维持治疗。
予以全颅放疗，随后继续PH双靶维持治疗。2015年10月—2018年8月，PH方案共计81周期，期间联合10次全脑放疗+2次局部瘤床加量放疗，放疗3次后头痛症状较前缓解。随后每3月定期复查，未见明显转移或复发征象，综合疗效评价持续PR。
图3 患者颅脑新发转移灶及放疗联合PH方案治疗后MR变化
第二次进展
患者2018年8月新发左乳水肿伴皮肤红斑，乳腺MRI示（图4）：右乳晕后区肿块，符合MT改变，BI-RADS 6类。双乳弥漫分布局灶性强化，考虑MT可能，BI-RADS 5类，伴双乳皮肤累及可能，右侧胸壁肌肉可疑受累。行左侧乳房皮肤活检术，病理示：（左乳皮肤）皮肤真皮层内见浸润性癌，结合病史、形态及免疫表型，符合为乳腺来源，免疫组化示：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+，25%）。结合患者临床表现、影像学及病理学结果，综合疗效评价为病情进展(progressive disease，PD)，PFS2为34个月。随后，患者出组。
截至2018年8月，患者PFS1+PFS2为60个月。
图4 患者乳腺MRI（2018年8月）
点评专家
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家，内科乳腺病区主任
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
点评
患者为年轻女性，月经规律，诊断为HR-/HER2+晚期乳腺癌。治疗过程中坚持贯穿抗HER2治疗，取得了良好疗效。在患者出现颅内转移后，因颅外病变控制良好，采取了继续双靶治疗，同时加上全颅放疗治疗策略，取得了理想的治疗效果。
1.明确HER2状态，晚期一线解救治疗方案的选择
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，预后不良。对于既往未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性复发乳腺癌患者，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是这部分患者晚期一线的标准治疗方案。回顾晚期解救化疗适应证，具备以下1个因素即可考虑首选化疗：①激素受体阴性；②有症状的内脏转移；③激素受体阳性但对内分泌治疗耐药。该患者已满足上述条件，确诊后晚期一线治疗即给予9周期的TH+P方案治疗，是很合理且规范的。
得益于临床试验，患者有机会和条件尝试指南推荐的国际一线标准HER2阳性乳腺癌治疗方案：帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶联合多西他赛[1]。CLEOPATRA（NCT00567190）[2]对于局部复发、无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌，一线在曲妥珠单抗联合多西他赛方案的基础上增加了帕妥珠单抗，中位随访50个月，曲帕双靶方案与对照组中位PFS分别为18.5个月和12.4个月，中位OS分别为56.5个月和40.8个月，HR=0.68（95% CI：0.56~0.84，P<0.001）。且帕妥珠单抗治疗的安全性较好，心脏不良反应事件发生率低，无新的不良反应发生。2019年ASCO年会，CLEOPATRA研究结果继续更新，全球PI Swain教授提到，曲帕双靶组合对照组的8年OS率分别为37%和23%。按照该数据趋势，1/3的晚期HER2阳性乳腺癌患者或将实现十年生存，使得晚期乳腺癌临床治愈不再遥不可及。当然，曲妥珠单抗已经进入医保，若未来帕妥珠单抗亦能够进入医保，将有更多HER2阳性晚期乳腺癌患者通过曲帕双靶方案获益。该患者一线使用曲帕双靶+化疗治疗后选择PH方案维持治疗，在随访期间生存时间达6年，获益明显。
2. HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的治疗策略
HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中，脑转移的发生率高达30%～55%。而脑转移患者的颅外病灶控制与颅内控制一样重要，较好的颅内外控制能够显著的延长患者的生存期，而且其中一些方案在临床试验中也显著的延长了HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的时间。颅内放疗后抗HER2治疗可以延长患者的中位生存期，绝对值获益大约为9～14个月。脑转移后持续抗HER2治疗可以通过对颅外病灶的有效控制，减少约一半由颅外转移灶进展带来的死亡[3]。此外，颅内病灶并不总是脑转移死亡原因，靶向治疗可以大幅度降低颅外病灶的死亡风险从而改善患者预后。目前仍需要更多的新策略来打破血脑屏障，从而达到对颅内病灶的有效控制[4~6]。如果颅外病灶未进展，经有效的脑转移局部治疗后，可以继续应用抗HER2靶向治疗。该患者通过全脑放疗控制脑转移灶，并继续通过抗HER2治疗对原发病灶和脑转移病灶进行强有力的控制。
此病例通过全程抗HER2治疗，并合理选择针对脑转移的治疗策略，获得较长总生存时间，显示抗HER2治疗对HER2阳性乳腺癌的重要性。而脑转移患者通过局部治疗控制后结合全身抗HER2治疗，仍能获得较好的疗效。
1.Swain S M, Baselga J, Kim S B, et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(8):724-734.
2.Baselga J, Imadalou K, Paton V, et al. Efficacy, safety and tolerability of dual monoclonal antibody therapy with pertuzumab + trastuzumab in HER2+ metastatic breast cancer patients previously treated with trastuzumab.[J]. Cancer Research, 2009, 69(2 Supplement):3138.
3.陈萍, 张频. HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗进展[J]. 癌症进展, 2016, 14(3):208-212.
4. 周霞, 杜向慧, 裘国勤. HER2阳性型乳腺癌脑转移的研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2014, 41(6):680-685.
5. 章倩, 蔡钢, 曹璐,等. 靶向治疗在HER2阳性乳腺癌脑转移全脑放疗后的价值[C].中华医学会全国放射肿瘤治疗学学术会议. 2012.
6. 周霞, 杜向慧, 裘国勤. HER2阳性型乳腺癌脑转移的研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2014, 41(6):680-685.
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