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美例秀秀｜一线PFS 96个月，让HER2阳性乳腺癌不再凶险

2020年07月10日

第56例

病例分享：沙如拉内蒙古自治区人民医院

指导老师：李文新内蒙古自治区人民医院

点评专家：郝春芳天津医科大学肿瘤医院

乳腺癌中HER2阳性乳腺癌素来被称为“最凶险的乳腺癌”，其是乳腺癌中进展快、易复发转移且预后不良的一类。随着抗HER2治疗的问世，其疗效得到了极大的改善。因此对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗应坚持不懈。

沙如拉

副主任医师

内蒙古自治区人民医院肿瘤内科

李文新

主任医师、硕士生导师

内蒙古自治区人民医院肿瘤内科

基本情况

患者女性，60岁，已绝经，既往身体健康，否认其他疾病和传染病史。

手术治疗

2008年11月，患者因“发现左乳肿物”就诊，行胸部CT、腹部超声和骨扫描未见明显异常，排除禁忌后行“左乳癌改良根治术”，术后病理示：左乳腺外上象限浸润性导管癌，SBR Ⅲ级，大小约40mm×40mm×30mm，淋巴结清扫41/42枚。免疫组化示：ER（-），PR（+），HER2（3+），Ki-67（+，50%）。结合患者病史、病理明确诊断为：pT₂N₃M₀，ⅢC期，分子分型：PR阳性HER2阳性型。

患者术后行6周期氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺（FEC）方案化疗，化疗结束后行局部放疗。于2009年4月起至2010年8月行戈舍瑞林联合阿那曲唑内分泌治疗，期间定期复查未见明显复发或转移。

复发转移

患者2010年9月复查时骨扫描提示：全身多发骨放射性浓聚（颈椎、胸椎、腰椎、髋骨等），不除外转移和复发可能，实验室肿瘤标记物：CEA: 34.8ng/ml、CA153: 35.0U/ml。无病生存期（disease-free survival，DFS）为22个月。

结合患者病情，经与患者及其家属反复沟通交流，强调了乳腺癌治疗中抗HER2的重要性和必要性，建议一线治疗拟行多西他赛+顺铂双药化疗联合曲妥珠单抗（TP+H方案）靶向治疗，于2010年8月—12月，共治疗6周期。治疗结束后完善相关检查（图1），综合疗效评价为完全缓解(complete response，CR)。化疗结束后，患者及家属多次拒绝内分泌治疗，给予曲妥珠单抗和唑来膦酸维持治疗2年，后因病情稳定停药。

图1 患者复发治疗前后骨扫描（左：2010年10月，右：2010年12月）

病情再次进展

患者于2018年10月复查时骨扫描提示（图2）：与既往骨扫描比较，右侧第5~7、9~11肋、左侧髂骨、双侧坐骨新发，结合病史考虑骨转移。患者无进展生存期（progression-free survival, PFS）为96个月。结合患者病情，10月起给予卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗至今，综合疗效评价为病情稳定(stable disease，SD)。

图2 患者再次进展治疗前后骨扫描（左：2018年10月，右：2019年3月）

点评专家

郝春芳

副主任医师、医学博士、教授

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员

点评

患者老年女性，已绝经，ER阴性、PR阳性、HER2阳性乳腺癌。治疗过程中体现三个特点：①高危复发风险乳腺癌，术后辅助阶段缺失抗HER2治疗，无病生存期短。②首发转移为骨转移，抗HER2治疗联合化疗较为高效，且抗HER2治疗维持时间较长（2年）停药，仍实现疾病长期控制。③患者术后10年余，以骨转移为主，始终未出现内脏转移。

鉴于以上三个特点，对该病例也提出如下问题需要思考和完善。①患者ER阴性、PR阳性，是否有病理科规范性再检测？②该病例表现出Luminal型乳腺癌特征，转移病灶是否考虑过再穿刺，免疫组化再检测？③病例描述中，骨转移的诊断及评价一直是以骨扫描为诊断依据，是否有CT的骨窗检查？X线检查？多发骨转移实现“CR”的疗效评价是需要非常谨慎的。目前，对于单纯骨转移的疗效评价，临床中存在难点和争议，临床研究中多参考RECIST 1.1评价标准。

HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，其依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关。随着驱动基因重要性的不断增强，明确判断HER2状态是分子分型的重要原则。目前病理切片常规会进行HER2检测，HER2阳性的定义为：免疫组化为HER2(3+)或HER2（2+）进一步HER2原位杂交(in situ hybridization, ISH)检测为阳性。HER2阳性乳腺癌，不论在疾病的早期阶段还是复发转移阶段，抗HER2治疗应该全覆盖。应告知所有HER2阳性乳腺癌患者及时接受HER2靶向治疗的获益及必要性。在此基础上，根据患者分子分型和疾病特征选择联合化疗或内分泌治疗。

HER2阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是晚期一线标准治疗方案之一。该患者PR单阳性、内分泌治疗中疾病进展，故选择了靶向治疗联合化疗。一线给予6周期的TP+H的治疗有效。但该方案在BCIRG 007研究中，曲妥珠单抗联合多西他赛基础上加用卡铂，较曲妥珠单抗联合多西他赛，PFS及OS(overall survival，OS)均无显著改善。此外，H0648和M77001的临床研究证实多西紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合多西紫杉醇一线标准治疗的地位^[3,4]。CHAT研究证实，对于能够耐受双药化疗的患者，曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨三者的联合比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更优 ^[5]。

目前认为复发/转移乳腺癌的治愈很难，需要进行长期“战斗”。患者在接受靶向联合化疗时，有效化疗应持续至少6~8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度，可适当延长或减少化疗的周期数。该病例很好体现了曲妥珠单抗靶向维持治疗的疗效。但由于患者未在复核HR，是否真正阳性未确定。如果原发病灶诊断准确，尽管PR单阳性，也仍建议在靶向维持治疗阶段，联合内分泌治疗。有效治疗后，靶向HER2治疗的时长首先建议持续用药到疾病进展。但在ABC3及中国晚期乳腺癌诊疗专家共识中，对CR疗效的患者维持靶向治疗数年后可考虑停药，得到多数专家的认可。疾病再次进展后可以再次选择应用。该患者即是如此，由于在曲妥珠单抗治疗停药数年后再发生疾病进展，评判无耐药。以曲妥珠单抗为基础联合治疗的方案仍是其解救治疗的标准方案，持续抑制HER2通路能够带来持续的生存获益^[1,2]。此病例能够取得如今较好的临床获益，抗HER2治疗起到了中流砥柱的作用。

对于HER2阳性乳腺癌患者来说，强调抗HER2治疗的必要性、重要性和长期性。

参考文献

1. Extra J M, Antoine E C, Vincentsalomon A, et al. Efficacy of Trastuzumab in Routine Clinical Practice and After Progression for Metastatic Breast Cancer Patients: The Observational Hermine Study.[J]. Oncologist, 2010, 15(8):799.

2. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 368(25):1783-91.

3.Kataoka K, Tokunaga M, Mizusawa J, et al. A randomized Phase II trial of systemic chemotherapy with and without trastuzumab followed by surgery in HER2-positive advanced gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma with extensive lymph node metastasis: Japan Clinical Oncology Group study JCO.[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2015, 45(11):1082-1086.

4.Slamon D J, Leylandjones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.[J]. N Engl J Med, 2001.

5. Gennatas C G, Michalaki V, Gennatas S. Trastuzumab plus capecitabine and docetaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer: Phase II results.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009.