第50例
依据2019年1月国家癌症中心最新发布的《2019年中国最新癌症报告》显示，、乳腺癌为女性发病的首位，每年发病约30.4万人。而乳腺癌中HER2扩增阳性乳腺癌约占乳腺癌总数的20%~30%，素来被称为“最凶险”乳腺癌，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，预后不良。因而抗HER2治疗在乳腺癌的治疗中的地位举足轻重。
浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺肿瘤内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省转化医学学会精准医学分会会长
浙江省肿瘤医院
院“1022”人才培养第二层次
浙江省免疫学会青年委员会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员
浙江省数理医学肿瘤精准诊治专业委员会委员
浙江省医学会疼痛学分会青年委员会委员
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
浙江省自然科学基金评审专家
基本病史
患者女性，39岁，平素月经规律。2017年6月，因“发现左乳腺肿块2年余”就诊。既往体健，否认慢性病、传染病史。
治疗史
1.穿刺活检
患者入院后完善相关影像学检查示：①乳腺超声：左乳腺肿块，直径约2cm，BI-RADS 5类，左腋窝多发肿大淋巴结，考虑转移；②胸部、上腹部增强CT示：两肺内多发结节灶，转移可能性大。肝内多发结节灶，转移可能性大。结合患者自身情况，行超声引导下左乳肿块穿刺活检术，病理示：（左乳肿块）浸润性导管癌。免疫组化结果：ER（++，40%），PR(-)，HER2（3+），Ki-67 (50%)。后行超声引导下肝结节灶穿刺活检示：转移性腺癌，结合病史考虑乳腺来源。免疫组化结果：ER（+，50%），PR(-)，HER2（3+），Ki-67 (40%)。诊断为：左乳腺浸润性导管癌（pT2NxM1，Ⅳ期，HR阳性HER2阳性型）左腋窝淋巴结转移，肝转移。
2.双靶联合化疗
结合患者既往病史、病理结果，并与患者及家属沟通，予以帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛方案治疗12周期，具体用药方案为：帕妥珠单抗/安慰剂420mg (首剂840mg) d1，曲妥珠单抗6mg/kg（首剂8mg/kg）d1，多西他赛 131.8mg d1(75.0mg/m2)，化疗结束后给予帕妥珠单抗/安慰剂+曲妥珠单抗维持治疗。患者分别于2017年9月、2017年12月、2018年3月、2018年7月及2019年1月进行多次治疗效果评价（见图1、2、3），综合疗效评价，乳腺病灶、肺部转移病灶部分缓解(partial response，PR)，肝脏转移病灶完全缓解(complete response，CR)。目前患者持续应用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗维持治疗至今，定期复查，未见疾病明显复发和转移征象。
治疗过程中，未见明显心脏毒性，其左心室射血分数如图4所示。第1周期治疗后曾出现4度骨髓抑制，此后每周期化疗后均予重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-GSF）预防性支持，未再出现明显骨髓抑制。
图1 乳腺病灶PR
（左至右依次为：2017年7月、2017年9月、2018年3月、2019年1月）
图2 肺转移灶PR
（左至右依次为：2017年7月、2017年9月、2018年3月、2019年1月）
图3 肝转移灶CR
（左至右依次为：2017年7月、2017年9月、2018年3月、2019年1月）
图4 患者在使用双靶联合化疗期间，左心室射血分数图示
总结
患者于2017年6月行超声引导下左乳肿块及肝转移灶穿刺。病理示：（左乳肿块）浸润性导管癌，肝穿刺见转移性腺癌。免疫组化：（乳腺）ER（++，40%），PR(-)，HER2（3+），Ki-67 (50%)，（肝）ER（+，50%），PR(-)，HER2（3+），Ki-67 (40%)。患者后行 PTH方案化疗12个周期，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗维持治疗至今，定期复查未见疾病明显复发和转移征象。
点评专家
北京乳腺病防治学会内科专业委员会候任主委
中国老年肿瘤专业委员会分子靶向分委会副主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员
北京乳腺病防治学会转化医学专业委员会常务委员
北京医学会乳腺疾病分会常务委员
中国女医师协会肿瘤专业组委员
北京市抗癌协会理事会理事
点评
患者中年女性，39岁，平素月经规律。首诊行左乳肿物穿刺及肝转移灶穿刺，提示为Ⅳ期乳腺癌。双靶联合化疗治疗后，双靶维持治疗至今。结合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）》、NCCN乳腺癌诊疗指南 2019 V1版、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2019版等分析，截至目前未出现疾病复发或进展，患者的化疗、靶向治疗的序贯治疗是较为合适和有效的。
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，这类肿瘤绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，约20％～30％的乳腺癌患者存在HER2基因的扩增及其编码蛋白的过表达，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，预后不良。随着驱动基因重要性的不断增强，首先明确判断HER2状态称为分子分型的重要原则。目前病理切片常规会进行HER2检测，HER2阳性的定义为：免疫组化为HER2（+++）或HER2（++）进一步HER2原位杂交(in situ hybridization, ISH)检测为阳性。在临床工作中，应告知所有HER2阳性复发/转移乳腺癌患者及时接受HER2靶向治疗的获益及必要性。
既往H0648和M77001研究证实在紫衫类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫衫类在一线标准治疗的地位[1~2]。在曲妥珠单抗治疗的前提下，目前国际上对HER2阳性晚期乳腺癌患者标准一线的治疗为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶联合多西他赛[3]。CLEOPATRA研究（NCT00567190）[4]在对于局部复发、无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌，一线曲妥珠单抗联合多西他赛方案的基础上增加了帕妥珠单抗，中位随访50个月，双靶的双管齐下与化疗药物三者的强强联合增加了帕妥珠单抗使患者的中位PFS。结果表明从对照组的12.4个月增加至18.5个月，中位OS从40.8个月增加至56.5个月HR=0.68（95% CI：0.56-0.84 P<0.001）。帕妥珠单抗治疗的安全性较好，心脏不良反应事件发生率低，无新的不良反应发生。在最新《CSCO乳腺癌诊疗指南》2019版中，双靶联合多西他赛（TH+P）方案在HER2阳性晚期乳腺癌抗HER2一线治疗推荐中证据级别为1A。
曲妥珠单抗联合化疗药物可能增加心机损害，严重者会发生心理衰竭。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）》建议临床实践中对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。该患者在曲妥珠单抗应用期间持续监测LVEF，未出现因心肌病需要停止曲妥珠单抗治疗的情形。
目前，复发/转移乳腺癌的治愈很难，需要采取“细水长流、延年益寿”的策略。回顾患者的就诊和治疗经历，在左乳和肝脏穿明确转移病理后积极给予双靶联合化疗是非常有效且及时。待其化疗病灶明显缩小后双靶联合治疗至今未见明显复发，是充分理解指南与将理论与实际相结合的很好例证。患者在接受双靶联合化疗时，有效化疗应持续至少6~8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度可适当延长或减少化疗的周期数。目前仍建议患者继续使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗维持治疗。
HER2阳性乳腺癌患者的抗HER2治疗确实在实际治疗中起到了中流砥柱的作用，充分印证了临床中抗HER2治疗的重要意义。该病例基于指南规范，同时又基于临床现实合理调整的成功病例，很有启示。对于HER2阳性型乳腺癌患者来说，强调了抗HER2治疗的必要性和重要性，实现了妥妥双靶助力妥妥未来的目标。
1. Kataoka K, Tokunaga M, Mizusawa J, et al. A randomized Phase II trial of systemic chemotherapy with and without trastuzumab followed by surgery in HER2-positive advanced gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma with extensive lymph node metastasis: Japan Clinical Oncology Group study JCO[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2015, 45(11):1082-1086.
2. Slamon D J, Leylandjones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. N Engl J Med, 2001.
3. Swain S M, Baselga J, Kim S B, et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(8):724-734.
4. Baselga J, Imadalou K, Paton V, et al. Efficacy, safety and tolerability of dual monoclonal antibody therapy with pertuzumab + trastuzumab in HER2+ metastatic breast cancer patients previously treated with trastuzumab[J]. Cancer Research, 2009, 69(2 Supplement):3138.
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