化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗均可作为转移性结肠直肠癌二线治疗的有效选择。那么，对于贝伐珠单抗联合化疗后进展的KRAS野生型转移性结直肠癌患者，哪种方案可作为最佳二线治疗？随机临床研究UNICANCER PRODIGE18针对这一问题进行探讨，结果发表于近期的JAMA Oncology杂志上。
研究背景
转移性结直肠癌的有效治疗药物包括三大类：细胞毒药物如氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂，抗血管生成药物如贝伐珠单抗，以及抗表皮生长因子受体（anti–epidermal growth factor receptor，EGFR）抗体如西妥昔单抗和帕尼单抗。先前的研究已确立了贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合化疗的疗效，UNICANCER PRODIGE18研究旨在探讨，对于贝伐珠单抗一线治疗后进展的KRAS野生型转移性结直肠癌患者，二线治疗中与化疗联用的药物是继续使用贝伐珠单抗，还是换用西妥昔单抗。
研究方法
该研究为一项前瞻性、开放标签、多中心、随机Ⅱ期试验，主要纳入标准为贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶/伊立替康或奥沙利铂方案治疗后进展的KRAS外显子2野生型转移性结直肠癌。所有分析均针对调整意向治疗（modified intent-to-treat，mITT）人群进行。
将患者随机分为A组[氟尿嘧啶/亚叶酸钙/伊立替康（FOLFIRI）或氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂（mFOLFOX6）联合贝伐珠单抗]或B组（FOLFIRI或mFOLFOX6联合西妥昔单抗）；根据一线治疗选择二线化疗方案（交叉选择）。
主要终点为4个月的无进展生存（PFS）率。次要终点包括安全性、客观缓解率（objective response rate，ORR）、总生存时间（overall survival，OS）和PFS。
研究结果
患者
自2010年12月14日至2015年5月5日，法国25个中心共登记133例患者。A组中1例患者因临床病情迅速恶化而未接受治疗。因此，mITT人群包括132例患者。治疗组之间基线人口学与临床特征大致均衡。研究过程中，FOLFIRI作为一线治疗的82例（62.1%）患者接受了mFOLFOX6治疗方案，mFOLFOX6作为一线治疗的50例（37.9%）患者接受了FOLFIRI治疗方案。两个研究组化疗的使用分布情况相似。
对95例患者的肿瘤样本进行KRAS（外显子2、3、4）、NRAS（外显子2、3、4）和BRAF（V600）中心分析，其中81例为KRAS和NRAS野生型肿瘤。
疗效
对符合条件的132例KRAS外显子2野生型患者进行疗效评估，中位随访时间为37.4个月（1~48个月）。
每例患者随访4个月后，A组出现12例PFS事件，B组出现21例PFS事件。贝伐珠单抗联合化疗的中位PFS为7.1个月，西妥昔单抗联合化疗的中位PFS为5.6个月（HR=0.71，P=0.06；图1A）。贝伐珠单抗（A组）和西妥昔单抗（B组）的4个月PFS率分别为80.3%和66.7%。研究结束时，mITT人群中的132例患者，93例死亡（A组43例，B组50例）。贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组中位OS分别为15.8个月和10.4个月（HR=0.69，P=0.08；图2A）；客观缓解率分别为24.6%和31.8%。
KRAS和NRAS为野生型的肿瘤亚组，中位随访时间为29.2个月（0~48个月）。3种生物标志物（KRAS、NRAS、BRAF）均为野生型的肿瘤亚组，中位随访时间也为29.2个月（0~48.1个月）。对KRAS和NRAS为野生型的肿瘤亚组分析发现，A组和B组的中位PFS分别为7.8个月和5.6个月（图1B）；中位OS分别为21.0个月和10.7个月（图2B）。
对3种生物标志物（KRAS、NRAS、BRAF）均为野生型的73例患者亚组分析发现，A组和B组的中位PFS分别为8.2个月和5.7个月（图1C）；中位OS分别为21.1个月和12.6个月（图2C）。
图1. Kaplan-Meier法评估PFS结果。A. KRAS外显子2野生型患者的PFS率（P=0.06）。B. KRAS和NRAS外显子2、3和4野生型患者的PFS率（P=0.08）。C. KRAS、NRAS外显子2、3、4和BRAF野生型患者的PFS率（P=0.10）。“+”表示接受检查的患者
图2. Kaplan-Meier法评估OS结果。A. KRAS外显子2野生型患者的OS（P=0.07）。B. KRAS和NRAS外显子2、3和4野生型患者的OS（P=0.32）。C. KRAS、NRAS外显子2、3、4和BRAF野生型患者的OS（P=0.37）。“+”表示接受检查的患者
在完成研究治疗后，65例接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，49例（75.4%）继续接受三线治疗。其中31例患者（63.3%）在三线治疗中接受了抗EGFR抗体联合或未联合化疗。在西妥昔单抗联合化疗组，67例患者中有43例（64.2%）接受了三线治疗。
mITT人群中，从开始一线治疗算起中位随访时间为54.7个月时，贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合化疗组的OS为分别为32.7个月和25.5个月（HR=0.89，P=0.58）。贝伐珠单抗组中，KRAS和NRAS野生型亚组的OS为36.3个月，而西妥昔单抗组的同一亚组为24.8个月（P=0.56）。贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组3个生物标志物均为野生型的肿瘤亚组OS分别为36.6个月和28.1个月（P=0.71）。
耐受性
贝伐珠单抗组的3例患者（4.6%）和西妥昔单抗组的6例患者（9.0%）因不良事件中止化疗。4例（6.2%）患者因不良事件而中断贝伐珠单抗治疗，17例（25.4%）患者因不良事件而中断西妥昔单抗治疗。
结论
PRODIGE18研究结果显示，二线治疗中，贝伐珠单抗联合化疗与西妥昔单抗联合化疗相比，4个月的PFS率差异虽然无统计学意义，但在数值上有更优的趋势。研究提示，对于在一线贝伐珠单抗联合化疗后首次出现进展的KRAS野生型转移性结肠直肠癌患者，继续使用贝伐珠单抗联合化疗治疗可能是更优选择。
BENNOUNA J,HIRET S,BERTAUT A,et al. Continuation of bevacizumab vs cetuximab plus chemotherapy after first progression in KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: the UNICANCER PRODIGE18 randomized clinical trial [J]. JAMA Oncol,2019,5(1):83-90.
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