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JCO观点：结肠癌辅助化疗真的必要吗??

2016年02月25日

编译：DDL

上世纪80年代，临床研究发现临床3期结肠癌患者能够从术后辅助化疗当中获益，自此以后，术后辅助化疗就作为3期结肠癌的标准疗法了。后来的研究又发现，不仅3期患者需要术后辅助化疗，一些有高危复发因素的2期患者也能够从术后辅助化疗当中获益。现在，术后辅助的标准化疗是基于氟尿嘧啶和奥沙利铂的组合。

尽管在氟尿嘧啶的基础之上加入奥沙利铂是标准治疗手段，但却一直有声音质疑老年患者能否从奥沙利铂这个药物中获益；不过，我们更关注的一点是，除了老年患者，年轻患者能否也能从奥沙利铂这个药物中得到好处；这个问题，目前看来也是十分值得商榷的。

原因何在？

随着治疗技术的发展和进步，过去十几年来结直肠癌手术进展迅速。全直肠系膜切除术（TME）普及率较高，有效的降低了直肠癌的局部复发率。此外，一些外科医生已经在临床中实践结肠癌中的结肠系膜切除、中央根部离断结肠血管术，一些研究表明该术式能够提升患者存活率。除了手术方式的进步，围手术期结直肠癌的评估水平也有提高，影像学的进展让我们对患者的分期有了更准确的判断。除了化疗面临着被质疑的窘境，放疗也有这样的问题。在多学科联合诊治中，随着手术水平的提高（也即全直肠系膜切除术TME普及后），手术前放疗的意义也被一些医生质疑了。德国-瑞典联合进行的临床试验表明，随着TME术式的引进，原本能够提高总生存率的围手术期放疗的优势并未在这个试验当中重现。此外，放疗的副作用也是非常明显的，因此，正确选择那些能够从放疗中获益的人群，才是解决办法。

那些头对头比较手术和化疗的老试验已经过去多年，而那时的手术技术远没有现在成熟，经典的半结肠切除术在彼时也并不普及、更别提TME手术方式了。此外，术后病理分析水平也较现在落后。在一些现代的欧洲医疗中心，临床1-2期的结肠癌患者的5年生存率已经高于90%，3期患者的5年生存率也已经接近80%。那么，究竟标准放化疗在这些生存率的提高中扮演什么样的角色，确实是一个值得重新评估的问题。一个北欧的研究组做了回顾性研究，比较了在现代医疗手段情况下（包括术前评估分期、手术方式、病理），患者的复发率显著低于过去，尤其在那些指南建议接受化疗的患者当中（包括临床2期且含有高危因素的患者），复发率低于10-15%。

与直肠癌的情况类似，结肠癌患者在现代环境下氟尿嘧啶化疗获益应当与以前的患者接近。数据显示，在临床2期的患者当中，氟尿嘧啶化疗的患者增加的获益在20-25%之间，3期患者增加的获益在30-35%之间，那么2-3期患者的平均获益应该在30%左右。现在我们假定，有100个患者接受术后术后辅助氟尿嘧啶化疗，而在复发率为20%的情况下，接受氟尿嘧啶化疗后，有6位患者能够避免复发（100*20%*30%）；如果结肠癌的复发率为40%，那么则将由12名患者通过氟尿嘧啶避免复发。我们已知，在氟尿嘧啶的基础之上，再加入奥沙利铂，至少在临床3期及高危2期的患者中，能够进一步降低18-20%的复发率。同样的，我们分别计算一下获益的人群绝对值有多少：在20%和40%复发率的情况下，进一步获益的人数分别是3人和6人。在现代诊治水平基础之上，如果复发率并非20%、40%那么高，而是10%、20%，那么获益的人数将会更少了，分别是每100个人中有3个、6个（氟尿嘧啶）以及1个、2个人（奥沙利铂）能够避免复发。而奥沙利铂联合氟尿嘧啶却是所有临床3期及高危2期患者的标准治疗方案，这意味这，我们给100个患者进行奥沙利铂的化疗，却只有1名患者能够真正获得好处。并且值得注意的是，奥沙利铂这个药物的神经毒性很多时候却是不可逆的。

从上面的简单计算中我们看到，现在指南中标准化疗是依据以前较高的复发率的做出推荐的，而由于现在复发率降低，化疗的获益绝对值也在降低，只不过我们现在并不清楚具体低到多少。存在这样一种可能性，尽管辅助化疗的获益仍然存在，但是却由于绝对获益人群太少，并不值得推荐给所有患者了。因此，比较合适的做法是，在大量未经选择的结肠癌患者当中分析不同亚组能过得到的真正获益是多少，并且该研究要在现在高质量的医疗条件下进行。由于结肠癌患者的基数比较大，因此，为了让更多患者避免无谓的化疗，这种研究还是十分必要的。另外，简单根据临床1-3期来决定患者是否化疗，也并不再适合现代的医疗手段了，而是需要基于更详细的复发率计算模型，来计算患者真正能够从化疗中得到的获益了。

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文献来源：

Lars A.P. et al. Should the benefit of adjuvant chemotherapy in colon cancer be re-evaluated? JCO 2015.

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