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【2018 WCLC现场还原】KEYNOTE 407研究重磅公布！新英格兰同步发表

2018年09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，是致力于肺癌研究的唯一一个全球性组织，每年一度，如期举行。当地时间9月23日，2018年WCLC于秋日风景如画的多伦多拉开序幕，今年WCLC会议的主题是“Take action against lung cancer！” 。在9月25日上午的口头汇报专场上，来自爱因斯坦医学院/Montefiore医学中心的Balazs Halmos 教授报道了“KEYNOTE 407研究中，紫杉醇药物选择与患者疗效的关系” ，来自匹兹堡大学Hillman癌症中心的Antoinette J. Wozniak教授对这一研究进行现场点评。KEYNOTE 407研究中WCLC发布的同时，NEJM杂志也同步发表。

MA10.08 在转移性肺鳞癌一线治疗上评估帕博利珠单抗联合化疗疗效的KEYNOTE-407研究中，紫杉类药物选择与患者疗效的关系

汇报者：Balazs Halmos 教授

背景

随机、双盲的III期KEYNOTE-407研究入组了初治转移性肺鳞癌患者，结果显示，相比于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗可以显著提高患者的ORR（57.9% vs 38.4%），延长患者的OS（HR 0.64，95%CI 0.49-0.85，P=0.0008）和PFS（HR 0.56，95%CI 0.45-0.70，P<0.0001）。无论患者的PD-L1 TPS评分均可以从帕博利珠单抗联合化疗的获益。此外，帕博利珠单抗联合化疗显示出可管理的安全性。本研究探索性分析了研究者选择的不同化疗方案，紫杉醇（60.1%）或白蛋白紫杉醇（39.9%），是否存在疗效差异，这也是研究的分层因素之一。

方法

共559例符合入组标准的患者1:1随机分配接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂治疗，Q3W，连用35个周期联合4个周期的卡铂，AUC 6mg/mL/min Q3W和研究者选择的紫杉醇200mg/m² Q3W或白蛋白紫杉醇100mg/m² QW。主要研究终点为OS和FPS，次要研究终点为ORR。

结果

接受紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗的患者基线特征均衡。结果显示，无论患者选择紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可以改善患者的OS。其中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为14.0 vs 10.3个月，HR 0.67（0.48-0.93）；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为NR vs 12.6个月，HR 0.59（0.36-0.98），总结见下图。

图1. OS对比

与OS结果相似，无论患者选择紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可以改善患者的PFS。其中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.4 vs 4.4个月，HR 0.52（0.40-0.68）；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.5 vs 5.9个月，HR 0.65（0.45-0.94），总结见下图。

图2. PFS对比

ORR对比也观察到相似的现象，即帕博利珠单抗联合化疗均可以提高ORR。其中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为57.4% vs 37.7%；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为58.7% vs 39.5%。

图3. ORR对比

安全性分析：帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂组和安慰剂联合紫杉醇卡铂组的3-5级AEs发生率分别为63.9% vs 59.3%；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂组和安慰剂联合白蛋白紫杉醇卡铂组的3-5级AEs发生率分别为78.9% vs 81.4%。在接受紫杉醇的患者中，帕博利珠单抗联合组和安慰剂组导致所有治疗中止的患者比例分别为13.6% vs 8.4%；在接受白蛋白紫杉醇的患者中，相应的患者比例分别为12.8% vs 3.5%；免疫相关的AE发生率在紫杉醇患者分别为29.6% vs 9.6%；在白蛋白紫杉醇患者中分别为27.5% vs 7.1%；在接受紫杉醇的患者中，类固醇激素使用的比例，联合组和单纯化疗组均为99.4%；在接受白蛋白紫杉醇治疗的患者中，联合组和单纯化疗的使用比例分别为88.1% vs 86.7%。任意组别患者中，发生率>=25%的AE总结如下图4；免疫介导的AE和输液反应总结见下图5。

图4. 发生率>=25%的AE

图5. 免疫介导的AE和输液反应

结论

在转移性肺鳞癌的一线治疗上，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉类化疗相比于单纯化疗，可以显著改善OS、PFS和ORR，无论患者接受哪种类型的紫杉类化疗。帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇，患者均可以耐受。这一研究支持，对于初治转移性肺鳞癌患者，推荐使用帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或卡铂白蛋白紫杉醇。在本次大会报道的同时，KEYNOTE 407研究同步在NEJM杂志在线发布。

Antoinette J. Wozniak教授现场点评

点评：Antoinette J. Wozniak教授

KEYNOTE407研究取得了毫无疑问的阳性结果，帕博利珠单抗联合化疗显著改善OS、PFS和ORR。进行本次分析，可以回答哪些问题呢？第一，哪一个紫杉类药物更优，至少在鳞癌中？第二，不同的紫杉类药物联合免疫治疗时，毒性是否有差异？第三，免疫治疗前的固醇类激素使用是否有可能影响免疫治疗的疗效？

早期的一项III期研究在NSCLC患者中对比了卡铂联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇，结果显示在鳞癌患者中，观察到白蛋白紫杉醇的ORR更高（41% vs 24%），但两者的OS无差异；白蛋白紫杉醇的神经毒性、中性粒细胞减少和关节疼痛发生率更低，但紫杉醇组血小板减少和贫血发生率更低。而在KEYNOTE 407研究中，我们并没有观察到紫杉醇和白蛋白紫杉醇的ORR存在差异。安全性对比显示，紫杉醇组出现输液反应的患者比例更高。

今年发表在JCO的一项回顾性研究显示，激素类使用会影响免疫治疗的疗效，然而，在这项研究中仅分析了激素的剂量，未评估激素的使用时长。在KEYNOTE 407研究中，为预防恶心，患者在接受紫杉醇或白蛋白紫杉醇治疗前常规使用了预防性的激素类药物治疗。总体的激素使用量，紫杉醇或白蛋白紫杉醇组相似。如果白蛋白紫杉醇组未常规使用激素类药物，那么疗效结果会有差异吗？值得思考。在本研究，未观察到不同化疗方案的OS有差异，帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗相比于单纯化疗，均可以显著延长OS。

最后，Antoinette J. Wozniak教授总结道，转移性肺鳞癌一线治疗上，在卡铂紫杉醇或卡铂白蛋白紫杉醇基础上联合帕博利珠单抗均可以显著改善OS、PFS和ORR。紫杉醇和白蛋白紫杉醇的毒性谱相似，除了紫杉醇组有更高比例的患者出现输液反应以外。本研究中，类固醇的使用似乎不影响免疫治疗的疗效。

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