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【中国好声音】奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR/TP53共突变晚期NSCLC，PFS实现翻倍获益达34个月

08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第三代EGFR-TKI联合疗法已成为 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗选择，然而如何平衡临床获益与风险、精准识别最能从联合方案中获益的人群，依然是一项尚未满足的临床关键需求。由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队牵头开展的III 期前瞻性 TOP 研究结果，在今年ELCC大会首次亮相后，于近期在权威医学期刊JAMA正式发表，为EGFR/TP53共突变晚期NSCLC患者的一线精准联合治疗提供了新证据。

图1 研究结果概览

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，NSCLC约占所有病例的85%。EGFR突变是最常见的可靶向致癌驱动因素，在亚洲人群中发生率达40%-50%。第三代EGFR-TKI奥希替尼是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的全球一线标准治疗方案。然而，获得性耐药仍是其面临的主要瓶颈，尤其在携带高危预后因素的人群中，TP53突变是其中最常见的公认高危风险因素，见于约50%的EGFR突变NSCLC患者中，与接受单药治疗疗效更差、生存期更短相关。联合治疗是延缓EGFR-TKI耐药、提高EGFR突变晚期NSCLC患者疗效的有效治疗策略。FLAURA2研究、MARIPOSA研究结果均表明，EGFR-TKI联合方案相较奥希替尼单药显著改善了生存获益，但联合治疗不可避免地会增加毒性和成本负担，并降低治疗便利性。是否应考虑为所有EGFR突变NSCLC患者选用联合方案仍备受争议，有必要识别最有可能从联合治疗中获益的患者。基于此，III 期前瞻性 TOP 研究深入探索并评估了一线奥希替尼联合化疗对比单药在EGFR/ TP53共突变突变晚期 NSCLC 患者中的疗效与安全性。

研究方法

这是一项在中国17个中心开展的多中心、随机、开放标签III期研究。2021年3月25日至2024年7月11日期间，共纳入294例符合条件的、携带TP53和EGFR敏感突变的初治IV期或复发性非鳞状NSCLC患者。入组患者按1:1的比例随机分组，分别接受奥希替尼联合化疗（培美曲塞和卡铂，每3周一次，共4个周期，随后进行奥希替尼联合培美曲塞维持治疗；n=146）或奥希替尼单药治疗（n=148）。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、缓解率、安全性和生活质量。

主要结果

289例患者接受了至少1剂研究方案，141例患者接受奥希替尼联合化疗，148例患者接受奥希替尼单药治疗，5例患者未接受该研究的治疗方案。多数患者的ECOG体能状态评分为1分，基线时有48.6%的患者存在脑转移。两组患者的基线人口统计学和临床特征均衡良好。

截至2025年11月11日数据分析时，在奥希替尼联合化疗组、奥希替尼单药组中，中位奥希替尼暴露时间分别为20.3个月、15.4个月。奥希替尼联合化疗组有84.4%的患者完成了计划的4周期卡铂联合培美曲塞治疗，中位培美曲塞的治疗周期数为17。数据截止时，两组中分别有46.8%、23.6%的患者仍在接受研究方案。奥希替尼停药的最主要原因为疾病进展（奥希替尼联合化疗组 vs 奥希替尼单药组：86.7% vs 92.9%），其次为不良事件（两组分别为5.3% vs 2.7%）。而针对培美曲塞，44.2%的停药归因于疾病进展，37.9%归因于不良事件。

疗效分析.png 图2 疗效分析

奥希替尼联合化疗组、奥希替尼单药组PFS的中位随访时间分别为25.1个月、26.1个月。截至数据截止日，共174例患者出现疾病进展或死亡（成熟度为59.2%），两组分别有67例（45.9%）、107例（72.3%）患者。

奥希替尼联合化疗组 vs 奥希替尼单药组的中位PFS分别为34.0个月 vs 15.6个月，差值18.4个月，PFS HR 0.44。结果表明，奥希替尼联合化疗相较奥希替尼单药组显示具有统计学显著性的PFS获益（P＜0.001）。生存曲线显示，两治疗组在治疗初期时即出现分离，并在整个随访期间保持稳定。在所有预设亚组中，均观察到奥希替尼联合化疗的PFS获益。

PFS OS.png 图3 PFS、OS结果

亚组分析.png 图4 PFS亚组分析结果

奥希替尼联合化疗组、奥希替尼单药组的客观缓解率（ORR）分别为82.9%、71.6%。联合组的中位缓解持续时间是单药组的两倍有余，分别为32.7个月 vs 15.3个月。

在预设OS中期分析中，94例患者中有90例死亡病例（成熟度30.6%）。奥希替尼联合化疗组、奥希替尼单药组的中位OS分别为48.4个月、36.5个月，OS HR 0.57（名义P值=0.01）。

289例患者纳入安全性分析集。奥希替尼联合化疗组发生3级或以上治疗相关不良事件发生率高于奥希替尼单药组，分别为62.4% vs 14.9%，包括中性粒细胞计数减少38.3% vs 4.1%、白细胞减少24.1% vs 0%、血小板计数减少23.4% vs 0%、贫血9.2% vs 0.7%。与奥希替尼单药治疗组相比，奥希替尼联合化疗组的严重TRAE发生率较高，分别为10.6% vs 1.4%，包括血小板计数下降5.0% vs 0%、中性粒细胞计数下降2.8% vs 0%、白细胞计数下降2.8% vs 0%。

图5 安全性分析结果

研究结论

这是评估一线奥希替尼联合化疗治疗EGFR/TP53共突变晚期NSCLC患者疗效和安全性的首个前瞻性、III期随机临床试验。结果表明，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗可显著延长EGFR/TP53共突变晚期NSCLC患者的PFS，为EGFR突变晚期NSCLC患者的个体化联合治疗策略提供了研究依据。

参考文献

Osimertinib With or Without Chemotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variations in Concurrent TP53 Mutations: Research Summary. JAMA. 2026 Aug 10:e2611328. doi: 10.1001/jama.2026.11328. Epub ahead of print. PMID: 42574009.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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