世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，是致力于肺癌研究的唯一一个全球性组织，每年一度，如期举行。当地时间9月23日，2018年WCLC于秋日风景如画的多伦多拉开序幕，今年WCLC会议的主题是“Take action against lung cancer！” 。在9月24日下午的口头汇报专场上，来自芝加哥大学医学院肿瘤中心Arpita Desai教授报道了“帕博利珠单抗治疗经治恶性间皮瘤（MM）的II期临床研究”，来自澳大利亚的Thomas John教授对这一研究进行现场点评。
OA08.03-帕博利珠单抗治疗经治恶性间皮瘤（MM）的II期临床研究结果分析
汇报者：芝加哥大学医学院肿瘤中心Arpita Desai教授
背景
间皮瘤患者中，PD-L1表达非常常见，占20%-63%，且在肉瘤样组织亚型的患者中PD-L1表达率更高，PD-L1表达与更差的预后相关。在一项回顾性分析中显示，MM患者接受抗PD-1/L1单抗治疗的疗效与PD-L1的表达相关。然而在帕博利珠单抗治疗PD-L1>=1%MM的IB期研究和纳武利尤单抗治疗未经PD-L1表达选择的MM患者的II期研究中，均未观察到PD-L1表达与抗PD-1单抗疗效的相关性。这一II期研究的主要终点为MM患者中评估帕博利珠单抗的ORR，包括未经选择患者人群和PD-L1阳性患者人群，并确定采用PD-L1表达（22C3抗体检测）作为疗效预测指标的cut-off值。次要终点包括评估帕博利珠单抗用于未经选择人群和PD-L1阳性人群的DCR、PFS和OS；MM中PD-L1阳性的患者比例及其不同表达水平的患者分布；毒性。探索性的终点为了解炎症微环境：包括通过采用免疫荧光检测肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和巨噬细胞；检测RNA水平的炎症信号或通路活化；潜在的突变和拷贝数变化。探索性分析的结果将会在后续公布。
方法
研究入组了组织学确诊的胸膜或腹膜MM，患者PS 0-1分，既往接受过培美曲塞铂类化疗后进展，接受过≤2线治疗，有可测量病灶，能提供组织标本，器官功能正常，未合并免疫缺陷性疾病或自身免疫性疾病；无肺炎或间质性肺炎病史。
这是一项单中心、单臂的II期研究，研究分为A、B两部分，A部分入组35例未经PD-L1选择的患者，旨在评估帕博利珠单抗的ORR和最佳的PD-L1 cut-off值。研究规定进行B部分研究需要A部分研究中，35例未选择患者有≥3例患者取得缓解。如果在A部分中确定了PD-L1表达的cut-off值，则B部分入组根据PD-L1表达水平选择，B部分计划入组30例患者。在2016年的WCLC会议上，我们报道了第一部分有7例患者取得缓解，未发现PD-L1的cut-off值（ROC 0.62），因此B部分入组了30例未经标志物选择的患者，研究设计见下图。
图1. 研究设计
结果
共入组65例患者，1例患者出组，因此可评估患者为64例。PS 0分的患者占53%，男性占77%；患者的中位年龄为68岁（范围26-85岁）；既往接受过1线化疗的患者占61%；胸膜和腹膜MM患者分别为88%和12%。组织学亚型分析，上皮样患者占77%，两相型患者占16%，肉瘤样患者占8%。患者接受帕博利珠单抗200mg，iv，q21d治疗，每9周进行1次影像学评估。平均治疗周期为8个(范围1-34)。
安全性分析：3-4度毒性包括: 肾上腺功能不全（4.5%）、疲劳（3%）、肺炎（3%）、皮疹1.5%、肝炎1.5%、中性粒细胞减少（1.5%）、结肠炎（1.5%）、意识模糊（1.5%）。
疗效分析：PR的患者14例（22%）、SD的患者26例（41%），DCR为63%。中位疗效持续时间为11.7个月，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.5个月。在评价为PD的患者中，30例继续接受帕博利珠单抗治疗，PR、SD、PD和不可评估的患者分别为2例（7%）、9例（30%）、19例（63%）和2例（7%）。有58%的患者靶病灶较基线缩小。
图2. 瀑布图显示对比基线的靶病灶缩小
62例患者可以评估PD-L1表达，PD-L1 TPS评分如下：无表达 (<1%) 患者28例，占45%；低表达 (1%-49%) 患者20例，占32%；高表达 (≥50%) 患者14例，占23%。几乎所有的PD-L1表达均为肿瘤细胞上表达。根据患者的组织学亚型来分析帕博利珠单抗的ORR，其中上皮样、两相型和肉瘤样患者的ORR分别为22%、40%和10%；根据疾病部位进行评估，其中胸膜MM和腹膜MM的ORR分别为23%和13%。进一步对各个组织学亚型和疾病部位患者进行PD-L1表达与疗效的分析，结果总结见下图。
图3. 根据组织学亚型、疾病部位和PD-L1表达水平分析ORR
将PD-L1表达作为连续型变量分析，PD-L1高表达与更高的ORR相关（ROC曲线下面积0.69；95%CI： 0.53-0.84）。在总体人群中，根据PD-L1表达分组来评估帕博利珠单抗的疗效，结果显示PD-L1高表达（>=50%）的患者，ORR和PFS显著更优，ORR为43%，mPFS为4.9个月，mOS为12.5个月，总结见下。
图4. 根据PD-L1表达水平分析研究结果
根据PD-L1表达水平将患者分为两组：低/无表达 vs高表达；两组的mPFS分别为3.8 vs 4.9个月；mOS分别为10.1 vs 12.5个月。此外，PD-L1高表达的患者中还观察到更持久的PFS。蜘蛛图显示PD-L1高表达患者中，很大比例取深度缓解，见下图。
图5. PD-L1高表达患者取得更持久的PFS
图6. PD-L1高表达患者中，很大比例取深度缓解
在未经PD-L1选择的经治MM患者中，帕博利珠单抗单药显示出较强的疗效，ORR为22%，DCR为63%，无论患者的PD-L1表达属于何种水平，均可以观察到客观缓解。值得注意的是，其中PD-L1高表达（>=50%）的患者可以取得显著更高的ORR和更长的PFS。PD-L1表达可以作为标志物预测接受帕博利珠单抗治疗的MM患者的疗效。
Thomas John教授现场点评
点评专家：Thomas John教授
MM并不是一类免疫原性较强的肿瘤，基因组学研究显示，MM患者的TMB低，PD-L1高表达患者比例较低。然而，一些研究提示MM患者能从免疫治疗中获益。回顾性的研究显示，PD-L1高表达更多见于非上皮样组织学亚型的患者。2018年发表在JTO杂志的Metaxes等研究显示，PD-L1表达与MM患者接受免疫治疗的疗效相关；虽然非上皮样MM患者中有更高比例PD-L1表达，但接受免疫治疗的OS与非上皮样患者相似。需要提醒的是，在DETERMINE研究中，安慰剂组的患者也有22%取得SD。
Thomas John教授主要将本研究与MERIT研究进行对比。两个研究中各个组织学亚型的患者比例相当，MERIT研究中分别有70%和30%的患者既往接受过一线和二线化疗，稍不同于本研究，分别为60%和40%。此外，MERIT研究中PD-L1<1%的患者稍高于本研究，分别为58% vs 45%，而PD-L1>1%的患者两个研究相当。两个研究均为采用PD-L1表达作为标志物筛选入组患者。两个研究中取得PR的患者比例相当，但MERIT研究的OS似乎更好。与其他更小样本量的研究对比。Nivo-Meso和JAVELIN研究的ORR略低。
图. MERIT研究与本研究的基线特征和疗效对比
在MERIT研究中，可以观察到PD-L1>=1%的患者，接受纳武利尤单抗治疗的ORR显著更高，取得ORR的患者治疗时间更长；在本研究中，我们可以看到PD-L1表达与更长的PFS相关。此外，两个研究中均观察到PD-L1表达更高的患者，OS更优。
图. MERIT研究与本研究中PD-L1表达与疗效的关系
最后，Thomas John教授总结道，相比于二线化疗，免疫治疗单药物显示出更好的疗效，且在MM患者中未观察到预期以外的毒性。尤其是对于非上皮样MM患者，OS取得显著的延长，提示免疫治疗可以作为这类患者新的标准治疗。
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