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【2018 WCLC现场还原】WCLC的海啸！帕博利珠单抗用于同步放化疗后不可切除III期NSCLC维持治疗

2018年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，是致力于肺癌研究的唯一一个全球性组织，每年一度，如期举行。当地时间9月23日，2018年WCLC于秋日风景如画的多伦多拉开序幕。今年WCLC会议的主题是“Take action against lung cancer！” 在9月24日上午的口头汇报专场上，印第安纳大学医学院Simon癌症中心Greg Durm教授报道了帕博利珠单抗联合放化疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的II期临床试验最新结果，当属本次WCLC会议的海啸！Corey Langer教授对这一研究进行现场点评。

OA01.07 - 帕博利珠单抗联合放化疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的II期临床试验最新结果

汇报者印第安纳大学医学院Simon癌症中心Greg Durm教授

背景

不可切除III期NSCLC患者的预后较差，既往数据显示IIIA期和IIIB期患者的5年生存率分别为15-20%和5-10%。过去20年，同步放化疗是不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗。放疗可以通过多种途径影响免疫系统，包括释放新抗原、上调肿瘤细胞PD-L1表达、招募T细胞至肿瘤灶、抵消肿瘤微环境中的免疫抑制信号。临床前研究显示抗PD-1/L1单抗与放疗具有协同作用。近期，一项III期研究(PACIFIC)结果显示，在同步放化疗基础上，采用durvalumab （抗PD-L1 单抗）维持治疗，对比安慰剂可以显著改善患者的PFS(16.8 vs. 5.6个月，HR 0.52，p<0.001)，且毒性可管理。本研究报道II期LUN14-179研究中，帕博利珠单抗用于不可切除III期NSCLC患者同步放化疗后维持治疗的疗效。

方法

这是一项单臂、多中心的研究者发起的II期研究。入组时间为2015年3月至2016年11月。研究入组了在完成紫杉醇卡铂，依托泊苷顺铂或培美曲塞顺铂联合59-66.6Gy的同步放化疗后未进展（包括SD、PR、CR）的患者，4-8周后接受帕博利珠单抗200 mg， IV ，q3周治疗直至1年。主要研究终点为至转移疾病或死亡的时间。次要研究终点包括PFS、OS和毒性。主要入组标准包括不可切除的III期NSCLC、ECOG PS 0-1分、未合并自身免疫性疾病或需要接受长期激素或免疫抑制剂治疗的、无肺炎或间质性肺炎病史，需要激素治疗。

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图1. 研究设计

结果

研究共入组了93例患者，其中92例可以进行疗效分析。中位随访时间为18.6个月，患者的中位年龄为66岁(45-84)。其中男性和女性患者分别为64.1% 和35.9%。IIIA期和IIIB期患者分别占59.8%和40.2%。非鳞癌患者和鳞癌患者分别占55.4%和43.5%，还有1例为混合性癌。94.6%的患者为当下或既往吸烟者。化疗方案包括紫杉醇卡铂(71.7%)、依托泊苷顺铂(26.1%)和培美曲塞顺铂(2.2%)。53例患者的PD-L1表达状态可评估，其中PD-L1表达为0%、1-49%和50-100%的患者分别占11%、11%和31%。帕博利珠单抗治疗的中位治疗周期数为13.5 [1-19]。其中16%的患者接受<4周期治疗；84%的患者接受>4周期治疗；37%的患者完成1年的帕博利珠单抗治疗。

安全性分析：任意级别发生率≥20%的不良事件（AE）包括疲劳、咳嗽、呼吸困难、厌食、关节痛、腹泻、皮疹、恶心、甲状腺功能减低和瘙痒。16例 (17.2%)患者出现≥2度肺炎，其中2度、3度、4度和5度肺炎发生率分别为10.8%、4.3%、1.1%和1.1%；至出现≥2度肺炎的中位时间为8.4周[1.1-48.3]。16例出现≥2度肺炎的患者中，12例(75%)在接受帕博利珠单抗治疗的12周内出现。除呼吸困难外(5.4%)，未报道其他发生率超过5%的3/4 毒性。

疗效分析：中位至转移性疾病或死亡时间为30.7个月(95%CI 17.9-NR)；12个月、18个月和24个月未出现转移性疾病或死亡的患者比例分别为76.3%、60.0%、52.3%。中位PFS为15个月（95%CI 11.9-25）。12、18和24个月的PFS率分别为60.8%、46.9%和41.4%。中位OS尚未达到（95%CI 22.4-NR），12、18和24个月的OS率分别为81.3%、65.3%和61.5%。

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图2. 主要研究终点：至转移性疾病或死亡时间

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图3. PFS数据

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图4. OS数据

对比目前免疫治疗用于III期NSCLC同步放化疗后的维持治疗的PACIFIC研究，帕博利珠单抗的疗效似乎更优。

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图5. 与PACIFIC研究疗效数据对比

结论

PD-1/PD-L1抑制剂的巩固治疗相对安全可行，应该推荐作为接受同步放化疗后的不可切除III期NSCLC的标准治疗方案。随着随访期的延长，同步放化疗后序贯帕博利珠单抗维持治疗，患者的至转移性疾病或死亡时间以及PFS更优于历史对照数据。不同于历史数据，本研究提示患者接受帕博利珠单抗维持治疗可以获得OS的获益。

Corey Langer教授现场点评

点评者：Corey Langer教授

同步放化疗后会引起肿瘤局部微环境的改变，增加肿瘤抗原的释放和递呈，给免疫检查点抑制剂发挥作用创造理想平台。在鼠动物模型中的研究发现，放疗可以上调肿瘤组织的PD-L1表达。此外，有研究显示放疗和PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用，可以达到协同效应。LUN14-179研究设计与PACIFIC研究的试验组类似。从入组患者的特征来看，PD-L1表达50-100%的患者占31%，这一比例属于相对较高的高PD-L1表达率。患者接受帕博利珠单抗治疗的中位周期数位13.5个月。患者的治疗完成率与PACIFIC研究相似，40例（43.5%）的患者完成了1年的帕博利珠单抗治疗，未完成治疗的原因包括疾病进展（25%）、不良事件（19.6%）、患者出组（7.6%）、治疗期间死亡（3.3%）和其他并存疾病（1.1%）。患者的中位PFS为15个月，与PACIFIC研究PFS数据接近，明显优与单纯同步放化疗时期的6-8个月PFS。这一观察到的非常有前景的OS数据，目前mOS尚未达到，12个月的OS率高达81.3%，这是非常好的数据。PACIFIC研究的OS数据将于明天的大会公布，值得期待。研究者同时将LUN14-179的疗效数据和PACIFIC的研究数据进行对比，可以看到至转移性疾病或死亡事件，这是这一研究的主要终点，优于PACIFIC研究，分别为30.7 vs 23.2个月，延长了7.5个月。

最后，Corey Langer教授总结道，LUN14-179研究进一步证实在不可切除的III期NSCLC患者中，同步放化疗后的帕博利珠单抗巩固治疗，对大多数患者而言是安全可行的，尽管还有一部分患者不能完成1年的巩固治疗。相比于历史数据，帕博利珠单抗巩固治疗可以显著改善至转移性疾病或死亡时间以及PFS。初步的OS数据非常有前景，且提示可以显著改善这类患者的OS。但有几个需要进一步探索的问题：如不同PD-L1表达水平的患者接受帕博利珠单抗维持治疗的疗效是否存在差异？免疫维持治疗的最佳时长？维持治疗方案的对比，免疫治疗单药对比化疗或免疫治疗联合化疗，疗效是否有差异？免疫维持治疗是否对其他正常组织有远期影响，如肺炎等？此外，我们非常关注的问题仍然是PFS的获益能否转化为OS获益？

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