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【2018 WCLC热点】继AACR和ASCO之后，帕博利珠单抗多项重磅数据亮相WCLC

2018年09月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

今年8月，帕博利珠单抗获得CFDA批准用于不可切除或转移性黑色素瘤治疗，这也标志着是帕博利珠单抗正式进入中国市场。作为全球适应症最广的免疫检查点抑制剂。目前，帕博利珠单抗共获得12个适应症，尤其是在NSCLC患者中，帕博利珠单抗显示出最卓越的疗效。在今年的AACR大会和ASCO大会上，相继发布了KEYNOTE-189、KEYNOTE-042和KEYNOTE-407等重磅研究。在即将召开的WCLC大会上，帕博利珠单抗又将带来重磅数据，让我们一睹为快。

OA01.07 帕博利珠单抗在III期不可切除NSCLC中取得与PACIFIC研究相同疗效

III期PACIFIC研究显示，在同步放化疗基础上联合durvalumab维持治疗，对比安慰剂可显著改善患者的PFS（16.8 vs. 5.6个月，HR 0.52，P<0.001），且毒性可管理。在本次的WCLC会议上报道帕博利珠单抗用于不可切除III期NSCLC患者同步放化疗后维持治疗的II期研究。研究入组了在完成紫杉醇卡铂、依托泊苷顺铂或培美曲塞顺铂联合59-66.6Gy同步放化疗后未进展的患者，4-8 周后给予帕博利珠单抗200 mg，IV，q3w治疗直至1年。主要研究终点为至转移疾病或死亡时间；次要研究终点包括PFS，OS和毒性。研究共入组93例患者，其中92例可进行疗效分析。中位随访时间为18.6 个月。化疗方案包括紫杉醇卡铂(71.7%)、依托泊苷顺铂(26.1%)和培美曲塞顺铂(2.2%)。帕博利珠单抗治疗的中位治疗周期数为13.5（1-19）。中位至转移性疾病或死亡时间为22.4个月(95% CI 17.9-NR)。中位OS尚未达到(95% CI 22.4-NR)，预估的1年和2年OS率分别为81%和61.9%。中位PFS为17 个月(95% CI 11.9-NR)；12、18和24个月的PFS率分别为60.2%、49.9%和44.6%。16 (17.2%)的患者出现≥2度肺炎，5 例(5.4%)患者出现3-4度肺炎，1例患者出现肺炎相关性死亡。出现≥2度肺炎的患者中，中位治疗时间为8.4周（1.1-48.3）。除呼吸困难外(5.4%)，未观察到其他发生率>5%的3-4级毒性。与PACIFIC研究数据相比，同步放化疗后序贯帕博利珠单抗维持治疗同样可以显著改善至转移性疾病或死亡时间和PFS。初步的OS分析显示出有前景的结果，提示观察到OS获益。期待WCLC会议上进一步更新的疗效数据。

P1.01-106：KEYNOTE-032研究：帕博利珠单抗用于中国经治晚期NSCLC患者的药代动力学和疗效数据与西方人群相互印证

多项研究显示帕博利珠单抗用于晚期NSCLC一线或二线治疗，可以显著改善患者的临床疗效，并显示出很好的安全性。I期开放研究KEYNOTE-032评估了帕博利珠单抗治疗中国经治晚期NSCLC患者的疗效和安全性。根据患者性别随机1:1:1分配接受帕博利珠单抗2 mg/kg，10 mg/kg或200 mg治疗。主要研究终点为安全性和PK研究。共42例患者接受了至少≥1个剂量的帕博利珠单抗治疗（2 mg/kg，n = 14；10 mg/kg，n = 13；200 mg，n = 15）：患者的中位年龄为59岁，76%的患者既往接受过1-2 线治疗。中位随访时间为7.9个月，29例 (69%) 患者出现治疗相关的AEs，最常见的为乏力和皮疹 (发生率都为24%)。4例(10%)患者出现 3-4度治疗相关AEs，无患者出现5度AE)。2 mg/kg，10 mg/kg和200 mg PK值的几何均数分别为： t1/2 (天)：15 (33)、16 (25)和12 (41)；AUC 0-21天 (µg·d/mL)：730.9、2819.2和931.0；Cmax (µg/mLI)：66.7、268.6和 92.2。总体人群中，ORR为14.3% (6/42); 中位DOR为5.2 个月，PFS 为2.1个月，OS 尚未达到。在中国晚期NSCLC患者中，帕博利珠单抗2-10 mg/kg表现为接近线性的血清浓度，患者耐受性好，显示出与多队列KEYNOTE-001研究一致的抗肿瘤疗效。目前，III期KEYNOTE-033 研究正在进行，主要入组了中国患者，评估帕博利珠单抗对比多西他赛治疗经治PD-L1 TPS≥1% 的NSCLC患者的疗效和安全性。

MA10.08：KEYNOTE-407研究中紫杉醇或白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗的疗效相当

KEYNOTE-407研究显示，相比于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗可以显著延长患者的OS (HR 0.64, P=0.0008) 和PFS (HR 0.56, P<0.0001) ，无论患者的PD-L1 TPS评分均观察到帕博利珠单抗联合化疗的获益。本研究探索性分析了研究者选择的不同化疗方案（研究分层因素之一），紫杉醇或白蛋白紫杉醇，是否存在疗效差异。共559例患者入组，1:1随机分配接受帕博利珠单抗200 mg或安慰剂治疗，连用35个周期联合4个周期的卡铂和研究者选择的紫杉醇或白蛋白紫杉醇。主要研究终点为OS和FPS，次要研究终点为ORR。60%的患者接受紫杉醇化疗。无论患者选择紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可以改善患者的OS、PFS和ORR (下表)。帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂组和安慰剂联合紫杉醇卡铂组的 3-5 级AEs发生率分别为63.9% vs 59.3%；而白蛋白紫杉醇组3-5 级AEs发生率分别为78.9% vs 81.4%。免疫相关的AE发生率在接受紫杉醇治疗但患者分别为29.6% vs 9.6%；在接受白蛋白紫杉醇患者中分别为27.5% vs 7.1%。在转移性肺鳞癌的一线治疗上，帕博利珠单抗联合卡铂和紫衫类化疗相比于单纯化疗，显著改善疗效，且患者可耐受。无论患者选用紫杉醇或白蛋白紫杉醇，均观察到显著获益。在最新一期的NSCLC NCCN指南中，已经推荐帕博利珠单抗联合化疗作为晚期肺鳞癌一线治疗。

OA08.03：帕博利珠单抗为恶性间皮瘤带来治疗新希望

这一II期研究旨在未经选择的恶性间皮瘤（MM）患者中评估帕博利珠单抗的疗效，并确定PD-L1 表达的cutoff值。研究入组组织学确诊的胸膜或腹膜MM患者，PS 0-1分，既往接受过培美曲塞铂类化疗，不超过2线治疗。患者接受帕博利珠单抗200 mg，q21d治疗。主要研究终点包括：1) 未选择人群和PD-L1阳性患者的ORR；2)采用22C3 IHC 检测PD-L1 TPS的cutoff值。研究设计时规定第一阶段的35例未选择患者中需有≥3例患者取得缓解才进行第二阶段研究。如第一阶段研究确定了PD-L1的cutoff值，则第二阶段入组经PD-L1表达选择的患者。2016年WCLC会议报道了第一阶段有7例患者取得缓解，未发现PD-L1 的cutoff值。因此第二阶段入组30 例未经标志物选择的患者。两阶段研究共入组65例患者，1例患者出组。既往接受过1线化疗的患者占61%，胸膜MM患者87.5%。上皮样占76.6%，两相型占15.6%，肉瘤样占7.8%。平均治疗周期为9 个(范围1-34)。疗效分析显示，19%患者取得PR47%的患者取得SD，DCR为66%。根据组织学评估患者的ORR ：上皮样为16%，两相型为10%，肉瘤样为40%。根据疾病部位评估 ORR：胸膜MM为20%，腹膜MM为12.5%。患者的中位PFS为4.5 个月(95% CI: 2.3, 6.2)，中位OS为11.5个月(95% CI: 7.6, 14)。根据PD-L1 TPS 评分分组(N = 62): 无表达 (<1%)患者占45%; 低表达 (1-49%) 患者占32%; 高表达(≥50%) 患者占23%。根据TPS评分评估ORR: 无表达患者为7%，低表达患者为26%，高表达患者为31%。尽管在PD-L1 ≥1%的患者中，ORR更高为28%（PD-L1 <1%患者为7%），但将PD-L1表达作为连续型变量分析，与ORR无相关性 (ROC曲线下面积 0.65)。根据TPS评分评估PFS: 无表达患者为3.1个月，低表达患者为6.2 个月，高表达患者为6.1个月；1年 PFS 率分析：无表达患者为7%; 低表达患者为7%;高表达患者为31%。这一研究结果显示，在未经PD-L1选择的经治间皮瘤中，帕博利珠单抗单药显示出较好的疗效，未观察到新的毒性，为MM患者治疗带来新希望。在胸膜MM和肉瘤样MM患者中观察到更好的疗效。尽管未发现最佳的PD-L1表达cutoff值，随着PD-L1表达水平的升高，观察到更高的ORR和更持久的疗效。

小结

目前，帕博利珠单抗已经在晚期NSCLC患者中开展了多个重磅研究，引领了晚期NSCLC一线和二线治疗的变革。在本次WCLC会议上公布的4项研究，在既往研究基础上进一步扩展了帕博利珠单抗在肺癌上的使用范围，如向III期不可切除NSCLC患者进军、在中国人群中进一步探索和验证。同时值得一提的是，为恶性间皮瘤这类相对罕见、治疗手段有限治疗带来新希望。帕博利珠单抗作为目前适应症最广的抗PD-1单抗，期待其能惠及更多患者。