专栏：英勇向前
作者：YINGYONG
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤，罗京和熊顿君患的也都是这个。中国淋巴瘤病理研究协作组2012年公布了一项24家医院的10,002例淋巴瘤患者数据，DLBCL非特指性（NOS）占3,328例（33.27%），DLBCL其他类型占248例（2.48%）。
这个给大家参考，感谢这些专家统计出这么有价值的数据。
DLBCL为弥漫性分布，大B细胞的恶性肿瘤，顾名而思义了。WHO 2008将DLBCL按组织形态和部位等分为四大类15种亚型，1）NOS型：占绝大多数（如中国数据，NOS占DLBCL的93%），NOS主要分为中心母细胞型（下图A）和免疫母细胞型（B）；2）其他亚型：皮肤DLBCL腿型，老年性EB病毒阳性DLBCL等；3）其他DLBCL：纵膈大B细胞淋巴瘤，炎症相关DLBCL等；4）交界性DLBCL。分类实在复杂，记不住就算了，至于各种母细胞是什么各位还是看图吧。
淋巴瘤是淋巴系统的恶性肿瘤，理论上可以发生在全身多个部位。DLBCL最常受累的淋巴结为颈部淋巴结，表现为无痛性淋巴结肿大，其次可累及胃部、腹股沟淋巴结，以及肠道、鼻腔及鼻咽部、扁桃体、骨、乳腺、睾丸、腮腺、甲状腺等。根据病理、细胞学和分子学的结果诊断明确后将根据AnnArbor进行分期、IPI预后指数指导临床治疗。这些内容不详细介绍。
R-CHOP仍是DLBCL的标准方案，R-CHOP分别代表利妥昔单抗（R），环磷酰胺（CTX），阿霉素（H），长春新碱（O）和强的松（P）。在化疗方案的组合上，需要考虑到静止期细胞和活跃期细胞、细胞周期特异性和非特异性的合理组合，以及新的治疗方法的使用。因此R-CHOP，CTX和阿霉素为细胞周期非特异性药物，分别对G2期和S期作用显著，VCR为细胞周期特异性药物作用于M期，强的松具有广谱的抗B细胞恶性肿瘤的作用，而利妥昔单抗则通过结合肿瘤细胞表面的CD20抗体发挥ADCC作用（别说话，不要问ADCC是什么）。
DLBCL是个可以潜在地被治愈的疾病，R-CHOP方案大概能使50％-60%患者获得长期生存，那么另一半患者怎么办？我想除了进一步优化现有治疗方案外，也提出几个个人想法：
1.精准医学，个体化治疗：
诊断的根本价值是希望有对应的治疗策略。比如EGFR+肺癌，ALK+肺癌或者CML，分子学水平的诊断带来的是相应的治疗方法。现有的WHO 2008对淋巴瘤的分类多到普通人根本无法记下来，DLBCL可以分为15种亚型。临床医生和患者不仅需要更细致的病理分类，更希望对应这些分类确实找到了更适合更好的治疗方法。实在路漫漫。
2.早期发现高危复发的患者，及时调整治疗方案：
DLBCL治疗后长期生存的关键在于治疗后不复发，起码治疗结束后1-2年内保持无病状态，也因此PFS和EFS通常作为临床研究的终点。对于治疗无效或效果不好的病人，应该及时更换治疗方案，不要等到复发了再去干预，是提高患者预后的一个很重要的策略。但提早发现是前提！
根据R-CHOP治疗3-4个疗程后的评估结果及时调整后续治疗，这种想法是很MAKE SENSE的，这和CML经常提到早期分子学反应的思路是一样的。
PET-CT对DLBCL的初始诊断和治疗后评估起到了非常重要的作用。相比单纯CT，PET的加入一方面在初诊时能检查到传统影像学检查中无法检查到的恶性病变（增大的淋巴结不一定是恶性的，正常大小淋巴结也不一定不是恶性的），另一方面在治疗中/后评估中，PET-CT可以有效区分残余的纤维包块或肿瘤组织。CHESON2014淋巴瘤评价标准把PET-CT纳入，分为基于PET-CT判断的代谢标准和基于CT判断的形态标准。下图的淋巴瘤病灶是基于PET-CT的，其显影非常清楚，可以清晰定位淋巴瘤的部位、大小，排除其他部位淋巴瘤的存在。
但是，PET也不是无所不能的，有其局限性：18F-FDG摄取不高的淋巴瘤不适用；PET-CT的评价以往是通过肉眼，最新的Cheson 2014建议5-点法判断，总归客观性欠佳；放化疗后至少3周后才能检测否则会出现假阳性；PET对DLBCL治疗中期的评估价值有待确认；当然价格也不便宜啦。
3. 利用cutting-edge分子学检测手段，细分淋巴瘤，找到更合适的治疗方案：
这里举两个例子：
例1：霍奇金淋巴瘤由于9P24.1扩增，组成性表达PD-L1，其疾病特质和肿瘤微环境是Pembrolizumab和Nivolumab在霍奇金淋巴瘤中的良好疗效的根本原因。另外，原发纵膈大B淋巴瘤（PMBL）和HL的机制接近，大有可为哦。其他潜力股各位请看下面。
例2：回顾DLBCL患者治疗情况，Non-GCB亚型的预后明显比GCB型差，按基因分型（GCB，ABC，未能分型的）ABC亚型的预后明显更差。分析ABC亚型，其BCL-2蛋白表达高，与原癌基因t（14；18）（q32；q21）无关，推测系NF-kB通路的活化导致。因此，ABC与GCB的区别可能与NF-kB通路有关，理论上来那度胺、硼替佐咪等抑制此通路的药物应该是有效的。事实也是如此，数个二期临床研究，单药来那度胺或硼替佐咪对ABC的疗效明显优于GCB。拿来那度胺来说，联合R-CHOP从理论上是完全行得通的，来那度胺可以扩增NK细胞（Elotuzumab不也是一样嘛）增强美罗华的ADCC作用、来那度胺可以通过抑制MUM1从而抑制NF-kB通路、同时来那度胺自身的抗肿瘤+抑制异常肿瘤血管生成+免疫突触中CAPPING的形成都是发挥1+1>2的作用的理论支撑。
这里做个广告，来那度胺联合R-CHOP治疗ABC-DLBCL的国际多中心三期临床研究即将在中国多家医院进行。如果研究成功，DLBCL的治疗势必再上一个台阶。
努力吧。
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来源：英勇向前
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