编译：Alex
亚叶酸作为5-氟尿嘧啶的生化调节剂，二者联合应用可以提高化疗有效率，其具体机制为:生理情况下脱氧尿嘧啶核苷 (dUMP)与胸腺嘧啶合成酶(TS)及体内提供的还原型叶酸(CH2FH4)形成三联复合物,然后产生脱氧胸腺嘧啶核苷(dTMP);当5-氟尿嘧啶输注后, FdUMP取代dUMP, 与CH2FH4、TS形成三联复合物,抑制TS,阻止dTMP生成。而生理情况提供的CH2FH4量少,抑制TS弱,当外源性输入亚叶酸钙,可使三联复合物中CH2FH4量增大, 因此抑制TS作用增强,从而使5-氟尿嘧啶增效。
S-1由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾3种成分组成,其中替加氟主要在肝微粒体细胞色素P450代谢酶系作用下转变为5 -氟尿嘧啶起抗肿瘤作用。
那么，问题来了，使用S-1的同时还需要联合亚叶酸而达到增效的目的吗？
1.三药方案好于两药方案
日本一项II期多中心随机晚期胃癌一线治疗的临床研究显示如下（Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):99-108.）
首要研究终点为ORR，分别为S-1+CF组：20/47 (43% [28·3-57·8])， S-1+CF+OXA组：31/47例 (66% [50·7-79·1])，S-1+CDDP组：22/48例 (46% [31·4-60·8]) 。两两对比，S-1+CF+OXA组的有效率好于S-1+CF组与S-1+CDDP组，治疗相关毒性可耐受。S-1+CF+OXA联合方案的PFS/OS均好于S-1+CDDP方案组。因此推测CF的增效作用改善了三药方案的抗肿瘤效应。
回顾多宗临床研究，S-1单药方案有效率约为30%、mPFS4月、OS11月，CS方案有效率约为50-54%、mPFS6月、OS13月，而S-1+CF方案与S-1+CDDP的ORR、PFS相近，且均好于S-1单药方案。JapicCTI-101021研究结论告诉我们S-1联合奥沙利铂（SOX）对比S-1联合顺铂（CS）治疗晚期胃癌，两者的有效率相似（Lancet Oncol 2008; 9: 215–21.，Lancet Oncol 2009;10: 1063–69，Gastric Cancer 2011; 14: 72–80.，J Cancer Res Clin Oncol 2014; 140: 319–28. Ann Oncol. 2015 Jan ; 26(1):141-8）。由此看出SOX/CS/S-1+CF三个双药方案疗效相近，且均好于S-1单药方案。
增加CF的SOX方案（S-1+CF+OXA）的是否真的改善临床结局？期待TAS-118的III期临床研究的结论（S-1+CF+OXA vs S-1+CDDP）。
2.另一种观点：多余的CF
Ter Veer E近日在Lancet Oncol（Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2)）发表评述，认为增加CF的SOX方案似乎没有太大的临床意义，纵观多个晚期胃癌临床研究的低可行性、不乐观的临床结局，建议多开展细胞毒药物或靶向治疗的联合方案研究，似乎更靠谱。
1.根据之前氟尿嘧啶药物的临床研究，S-1方案中增加CF不可能产生差异性结果。如：尽管在19个结直肠癌临床研究（N=3300）显示5-FU+CF对比5-FU可改善临床结局（OS），但其疗效却与氟尿嘧啶的剂量呈显著相关。
2.在晚期胃癌的II期、III期临床研究、Meta分析中显示，奥沙利铂联合氟尿嘧啶非劣于顺铂联合氟尿嘧啶，而奥沙利铂微小的生存改善、更轻的治疗相关毒性，使得奥沙利铂更易于在临床中应用，患者毒副反应轻，临床医师更倾向推荐的处方。
胃癌是高异质性恶性肿瘤，不仅是消化道容纳器官，也是内分泌器官。联合昂贵靶向药物的豪华治疗方案不能为发展中国家的贫穷胃癌患者带来福音。假如增加CF能延长2个月以上的生存时间，我想可能会有很多医师推荐S-1+CF+OXA三药方案。
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参考文献：
1.S-1 plus leucovorin versus S-1 plus leucovorin and oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric cancer: a randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol 2015.Published Online November27,2015 http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(15)00410-6.
2.S-1 with leucovorin and oxaliplatin for advanced gastric cancer.www.thelancet.com/oncology Vol17 February2016.
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