点评：刘勇
徐州市中心医院肿瘤内科副主任医师
江苏省双创人才，徐州市医学拔尖人才。
现任世界中医药学会联合会癌症姑息治疗研究专业委员会会员，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会会员，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会淮海协作组秘书、委员，吴阶平基金会营养学部精准营养学会青年委员，徐州市疼痛学会癌症姑息治疗与康复学会常委，徐州抗癌协会肺癌专业委员会委员。
度洛西汀对阿片类药物联合加巴喷丁治疗抵抗的神经病理性癌痛的增效研究：一项随机，双盲，安慰剂对照的多中心试验JORTC-PAL08（DIRECT研究）(ABS:10102)
背景
目前对阿片类药物抵抗的神经病理性疼痛（NP）癌症患者的管理仍然是一个重要的挑战。加巴喷丁是治疗NP应用最广泛的药物之一。度洛西汀则是用于治疗NP的另一种药物。我们评估了联合度洛西汀对阿片类药物和加巴喷丁治疗抵抗的癌性神经病理性疼痛的疗效。
这是一项随机，双盲，安慰剂对照设计的多中心临床试验。目前正接受阿片类药物治疗、同时对加巴喷丁无反应或不能耐受的任何NP癌症患者均可入组。对化疗引起的周围神经病变的患者应予以排除。患者随机接受20 mg~40 mg度洛西汀或安慰剂治疗10天。 主要研究终点为第10天的平均疼痛强度（简明疼痛量表（BPI）第5项，API），主要分析为t检验（显著性水平α= 5％），应用完整案例（CC）分析处理缺失的原始数据，使用基线观测值转移（BOCF）分析进行敏感性分析。
日本12家中心共入组了70名患者。i）在第10天中位API值D组为（度洛西汀）4.03 [90％CI 3.33,4.74]，P组（安慰剂）4.88 [4.37,5.38]（p = 0.053）（CC分析）； ii）D组4.06 [3.37,4.74]，P组4.91 [4.41,5.41]（p = 0.048）（BOCF分析）。两组中位差异值估计为-0.84 [-1.71,0.02]（CC分析）和-0.85 [-1.69，-0.01]（BOCF分析）。与第0天相比，第10天的改善率为50％或更高，D组为32.4％，P组为3.0％（p = 0.002）。
结论
在癌痛评估的数字评分标准（NRS）的11个分阶中，具有临床意义的最小有意义变化值（MID）设定为1分，我们的结果接近MID（-0.84; CC分析）。此外，敏感性分析和二次分析显示D组有显着改善。总体而言，度洛西汀对NP有临床疗效。 临床试验信息：UMIN000017647。
专家点评
东南大学医学院附属徐州医院/徐州市中心医院肿瘤内科主任，江苏省六大高峰人才，江苏省333高层次人才，江苏省首批卫生拔尖人才，徐州市拔尖人才，徐州市双百人才。中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副秘书长、常委，中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀学会常委，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会淮海协作组主任委员，中华医学生物免疫学会学术委员会委员，吴阶平医学基金会营养学部膳食与营养专委会副主任委员，中国营养保健食品协会特殊医学用途配方食品应用委员会肿瘤营养学组副组长，吴阶平医学基金会营养学部精准营养专业委员会委员，江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委，江苏省生物治疗协会常务理事
癌性神经病理性疼痛(Cancer-related neuropathic pain, CRNP )的治疗目前仍是国际上的难题。对于CRNP的发生机制、分类以及评估工具的研究存在诸多争议。很多因素，包括肿瘤转移、侵犯神经，放化疗不良反应以及肿瘤引起的神经内分泌改变等均可能涉及CRNP的发生发展。当前，临床上对于CRNP的治疗仍是以阿片类药物为主，同时联合抗抑郁／惊厥药物。然而，镇痛效果往往不能令人满意。
来自日本的一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究——DIRECT为我们提供了度洛西汀联合阿片类药物治疗CRNP的临床数据。尽管对比安慰剂组，疼痛改善并不是非常显著，但此结果仍令人鼓舞。因为临床上常用的阿片类药物联合加巴喷丁方案疗效不佳，早在2005年，Gilron发表在新英格兰医学杂志上的研究即已验证了此点。今年英国学者尝试使用氯胺酮治疗CRNP，结果仍是阴性数据。相关研究也已发表在JAMA。度洛西汀最初是在2002年被FDA获批治疗抑郁症，04年获批治疗糖尿病性周围神经病变，08年进而获批治疗成人纤维肌痛，而在10年再次获批用于缓解慢性肌肉骨骼疼痛。从其获批适应症历程可见，度洛西汀在非癌性神经病理性疼痛领域具有重要的地位。作为5-HT和NA两种神经递质再摄取的阻滞剂，相较其他类似药物，度洛西汀具有良好的抗抑郁作用，且不良反应较轻。已有研究证明，度洛西汀具有直接的镇痛作用，具体的机制仍不清楚。可能与抑制脑干内下行抑制通路有关。
遗憾的是DIRECT研究仅纳入了70例患者，样本数较小，研究结果信度受到折损。另外由于加巴喷丁代谢呈非线性模式，口服生物利用度低，而普瑞巴林则呈线性代谢，临床疗效安全性均优于前者。DIRECT研究未采用普瑞巴林作为阳性对照而是采用安慰剂对照，这不可避免的影响了研究结果的可靠性。此外，该研究也排除了因化疗所致的外周神经病变患者，这显然限制了癌性神经病理性疼痛的临床范围。
尽管如此，DIRECT研究数据仍带给我们一些思考：作为治疗非癌性神经病理性疼痛领域的重要用药，度洛西汀推荐用药是60mg，本研究中则为20-40mg。在癌性神经病理性疼痛的治疗中其最佳剂量是多少？最佳的联合阿片类药物？最佳的治疗持续时间？等等因素，仍不清楚。事实上，在2017年8月发布的首部《难治性癌痛专家共识2017年版》中已对癌性神经病理性疼痛治疗推荐中纳入了度洛西汀。
度洛西汀在CRNP的治疗价值值得进一步深入研究，相信随着相关研究的开展，度洛西汀的治疗地位将会更加明确，而CRNP的管理也会更加全面有效。
附摘要原文：
ABS：10102
Additive effect of duloxetine on neuropathic cancer pain which is refractory to opioids and gabapentinoids: A multi-center, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial： JORTC- PAL08 (DIRECT study).
Background: Management of cancer patients who experiencing neuropathic pain (NP) refractory to opioids still remains an important challenge. The treatment of Gabapentinoids is one of the most widely used therapies for NP. However, duloxetine is also used for NP. We evaluated the efficacy of duloxetine in the treatment of neuropathic cancer pain refractory to opioids and gabapentinoids.
Methods: This was a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Any cancer patient with NP, who was currently receiving opioids, non-responsive or intolerant to gabapentinoids was eligible, while patient with chemotherapy-induced peripheral neuropathies was excluded. These patients were administrated 20 mg to 40 mg duloxetine or placebo for 10 days. The primary endpoint was the average pain intensity (item 5 of the Brief Pain Inventory (BPI)) at Day 10, the main analysis was t test (one side 5% of the significance level), Complete Case (CC) analysis was performed to address the missing raw data, Baseline Observation Carried Forward (BOCF) analysis was performed for sensitivity analysis.
Results: 70 patients were registered at 12 sites in Japan. On Day 10, the item 5 of BPI was i) mean of Group D (duloxetine) was 4.03 [90% CI 3.33, 4.74], while mean of Group P (placebo) was 4.88 [4.37, 5.38] (p = 0.053) (CC analysis); ii) mean of Group D was 4.06 [3.37, 4.74], while mean of Group P was 4.91 [4.41, 5.41] (p = 0.048) (BOCF analysis). The point estimate for the difference between the two groups was -0.84 [-1.71, 0.02] (CC analysis) and -0.85 [-1.69, -0.01] (BOCF analysis). Compared with Day 0, the improvement rate on Day 10 was 50% or higher, which was 32.4% in group D, and 3.0% in group P (p = 0.002).
Conclusions: In the 11 stages of the Numerical Rating Scales (NRS) for cancer pain, the minimum important difference (MID) with clinical significance was set to 1, and our results were close to the MID (-0.84; CC analysis). In addition, sensitivity analysis and secondary analysis showed a significant improvement in group D. Overall, duloxetine has clinical efficacy on NP.
Clinical trial information: UMIN000017647.
苏公网安备 32059002004080号
