本篇为龙哥查房系列第21个病例
地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼
时间：2017-11-22 星期三15:00
参加科室与专家：
杨衿记（主任医师）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师）、周清（主任医师）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、神内科赵洁皓（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、白晓燕（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）；陈雪莲（医师）、全体研究生。
病例汇报人：广东省人民医院肺一科 陈雪莲医生 王震医生
患者病史
1. 男性56岁患者，PS=1分，重度吸烟者，确诊肺癌1年7月。
2. 因“头痛2周，肢体活动受限1周”于2016-3-8入院，既往有高血压病及乙肝小三阳病史，目前稳定。
3. 2016-03-10 PET/CT示1.右肺上叶-中叶肿块4.1cm*3.2*4.2cm,SUV 8.1；2.脑内多发占位；3.右气管旁、血管周围及气管后、右气管旁下、食管周围、右肺门、右肺叶间及周围区淋巴结转移。
4. 2016-03-11CT引导下肺穿刺活检术，术后病理示：右肺腺癌。基因检测示：EGFR、ALK野生型，RET、ROS1、MET、BRAF、PTEN、KRAS、HER2、MEK1、NRAS未见突变。BIM、PIK3CA可见突变。
诊断：右中肺腺癌cT4N3M1c(脑)IVB期
治疗经过
1. 2016-3-18至2016-6-1行4周期PCB方案化疗。第2周期化疗后与化疗前靶病灶比较缩小61%，疗效评价PR，四周期化疗后确认PR。2016-6-24开始安维汀维持治疗至今，定期复查疗效维持PR；2017-1-10至2017-9-18：右上肺病灶逐步增大，2017-9-18疗效评价 PD，PFS 18.3月（影像学结果见下图，基线PET-CT影像学胶片患者丢失）。
2. 2016-03-28行全脑放疗，DT30GY/10F及脱水、激素治疗。
2017-10-11讨论后认为行局部手术治疗。
1. 患者于2017-10-24日全麻下VATS行右上肺+右中肺楔形切除术+纵隔淋巴结活检术+胸腔粘连松解术，术后恢复可于2017-10-27出院。
2. 术后病理：（右中上叶结节）肺浸润性腺癌，呈实性（90%）及腺泡样（10%）生长方式；肿瘤最大径约为3cm；肿瘤紧邻脏层胸膜，但未突破脏层胸膜；未见明显脉管癌栓及神经束膜侵犯；“血管前淋巴结”，淋巴结未见转移癌，共0/1。EGFR、ALK野生型。
3. 2017-10-31因“右侧肢体乏力、言语欠清2天”入院。
4. 2017-11-6行腰穿，脑脊液未见癌细胞。
5. 治疗：予以抗凝、减轻脑细胞水肿、稳定血压等治疗，同时予以康复治疗。
目前诊断
1.右中肺腺癌cT4N3M1c(脑)IVB期；
2.偏瘫；
3.迟发性放射性脑白质损伤；
4.高血压2级
讨论要点
1.安维汀与偏瘫的相关性
2.手术、麻醉与偏瘫的相关性
3.放疗与偏瘫的相关性
4.明确偏瘫原因，请神经内科、影像科专科会诊，并指导下一步治疗
病例讨论
肺内科陈雪莲医师：我查阅了相关文献，首先贝伐珠单抗与偏瘫的报道非常少，Beyond研究中实验组发生脑出血的患者1例，我们认为贝伐珠单抗导致偏瘫的可能性不大。第二点：手术、麻醉与偏瘫的相关性：吸入麻醉药物都具有脑血管扩张作用，可导致颅内压增高。而静脉麻醉药物对中枢的作用主要是催眠、镇静与遗忘，也可镇痛。但围手术期脑血管意外总体发病率0.1%，而在心脏、颅脑及颈动脉等手术中的发病率可高达2.2%~5.2%。大多数都发生在术后2天之后。肺部手术并发症主要是：手术中血管、气管、支气管、神经、食道的损伤，癌栓脱落；手术后胸腔大出血，肺栓塞，肺水肿，肺漏气，切口感染等，出现脑血管意外可能性很少。第三，放疗与偏瘫的相关性：放射性脑损伤的三个阶段：急性期：放射后数天至1月，多数7天内，临床表现头痛、恶心、呕吐、体温增高、意识障碍、痉挛等；早迟发反应期：放射后1-6月内，表现为嗜睡、恶心、呕吐、易怒等。也可以出现一过性、自限性的疲劳感或局部神经症状加重；晚迟发反应期：放射结束后6月~数年,分局限性放射性脑坏死和弥漫性放射性脑坏死两类。局限性放射性脑坏死指：伴有局部神经组织坏死，发生率约3%~5%。临床表现如一侧肢体运动、感觉和（或）神经反射障碍、失语、癫痫、意识障碍和精神异常等。约有70％的患者在放疗后2年出现症状。弥漫性放射性脑坏死：最明显的临床特征是记忆力减退和认知障碍。根据患者的症状，我们主要考虑脑血管疾病导致的偏瘫可能性大。
放疗科李伟雄医师：我认为现在我们考虑的是脑白质损伤，不是指的放射性脑坏死。所以应该从脑白质损伤的方面看，脑白质损伤跟偏瘫有没有关系？三期迟发性的放射性损伤反应或晚期的放射性的损伤与放射性的坏死是两个概念，我们说晚期放射性的损伤，可能是弥漫性的脑白质损伤，有可能有的病人出现坏死，但不是说晚期的一定会放射性的坏死。放射性坏死又分为局限性和弥漫性的，因此放射性坏死不等同于迟发性的放疗反应。
影像科医师：该患者做了一系列检查，从最后一次的影像学资料可以看到，除了弥漫性的白质损伤以外，左侧放疗段可以看到信号比较高的区域。边界非常清楚，与周围这些云雾状的脑白质损伤的表现不同，边界非常清楚，我认为是脑梗塞。我们看11月2日的影像学资料，已经有表现了，这个病灶有非常清楚的边界，症状也是右侧的症状，急性期的症状。再往前看，10月18日的资料是没有脑梗塞的表现的。我认为放疗导致的坏死可能性很低，增强完全没有强化，这是我们放疗科的意见，还是考虑血管病，脑梗塞，可以排除脑出血。
放疗科潘燚医师：为什么刚才李主任提到放射性坏死与晚期的放射性损伤是两个概念，一般坏死是因为局部的放疗剂量很高才会出现，比如脑瘤、鼻咽癌根治性的放疗，剂量在60Gy以上才会发生，而全脑放疗是全脑照射，很均匀，剂量也不高。没有任何一个部位的剂量很高，为什么这个地方会出现定位体征？脑白质的病变很少出现定位体征，所以我不认为是放射性坏死。
神内科赵洁皓医师：这个患者从定位上来看，刚开始出现过短暂的言语不能，之后几分钟恢复了，两天之后又突然出现右侧偏瘫的情况。定位还是血管中部，大脑中动脉分布区的位置，锥体束和累及的语言中枢。从性质上来看，首先考虑血管病，从发病形式来讲，只有血管病的发病形式是这样的，先是有类似TIA的表现，接着有突发的比较急性期的偏瘫的症状。之后虽然说症状有所加重，但是还是在急性期就加重，最后恢复的不太好。从发病形式来讲是比较支持血管性的疾病。进展的情况没有特殊，占位的可能性很小。影像学的变化来讲，定位比较明确，就是这个病灶引起的临床症状。从性质上来讲，也是按血管分布的，形态的变化也是像缺血，血管堵塞引起，影像学上也支持是一个血管性病变。这个患者没有太多的基础血管病，一般血管性病变的原因有两点：血管壁和血液学的原因，肿瘤导致血液黏度增高是一个原因。与放疗的关系，全脑放疗局灶性损害的情况不多见。另外，患者偶有血压升高，间断服用降压药物，这可能与既往贝伐珠单抗的使用有关系。但是患者不是长期高血压，或者已经形成了动脉粥样硬化的基础，所以从这个角度来讲，我是支持它是脑血管病，从整个发病过程，影像学的变化，这个的并发，考虑是血管病多一些。从鉴别的角度来讲，发病形式和进展的状况，以及影像学和脑积液检查也没发现有肿瘤转移的情况。所以不太像肿瘤转移。另外要排除一下比较少见的脱髓鞘的情况。脱髓鞘与肿瘤引起的继发免疫反应有关，但引起局限在这个部位的情况不太多见。另外是否与某些药物有关？例如少数单克隆抗体会引起免疫性脑反应，但通常是全脑损害为主，目前也没有太多的证据支持是免疫性的损伤。
肺外科江本元医师：该患者仅接受了一次腰穿检查，一般来说脑膜转移行一次脑脊液检查阳性检出率是很低的。请问该患者的定位体征是不是和影像学符合？
神内科赵洁皓医师：这个患者临床症状和病灶有对应的关系，临床的表现是右侧偏瘫，就是左侧锥体束损害的表现。另外之前发生失语，定位与这个病灶也是一致的。有对应关系。脑膜转移腰穿通常会显示细胞数增加，另外如果脑膜转移不治疗，病程进展会很快，表现不太符合，不太支持脑膜转移的情况。关于下一步的治疗，患者已经发病二十多天，属于稳定期。患者的脑梗塞不是因为动脉硬化引起的，抗栓治疗可能不会有效，建议可以评估下是否是高凝状态，是否需要抗凝治疗，避免再次发生脑梗塞。脑梗塞的康复时间不取决于它的大小，而取决于它的位置，损害的程度。对于这个患者，损害的位置不好，锥体束通过的地方。以康复治疗为主。
肺内科周清医师：贝伐珠单抗说明书提到除了脑出血，脑梗塞也是它的一个不良事件，我们使用还是要注意。
肺内科王震医师：我们当时考虑的高危因素，因为正好术后一周出现梗塞，考虑一个是手术因素，一个放疗基础损伤的因素，还有贝伐珠单抗使用的因素，可能都会导致斑块脱落出现脑血管意外。现在患者诊断明确，脑梗塞，排除了肿瘤、出血、放射性损伤，排除了手术的并发症。根据赵主任的建议，目前患者的治疗以康复治疗为主，避免再次梗塞或者发生相关的并发症。考虑患者肺部病灶已手术切除，我们可以三个月后进行随访。
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