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【江倩团队原创】甲磺酸伊马替尼对慢性粒细胞白血病患者的全方位影响

2018年01月05日

编辑：月下荷花

来源：肿瘤资讯

甲磺酸伊马替尼问世已20年，使得绝大多数慢性髓性白血病（CML）患者生存得到改善，慢性期CML患者的生存已接近同龄正常人。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）需要长期使用，在产生治疗作用同时也会对患者的方方面面产生巨大影响。北大人民医院的江倩教授一直在关注TKI对中国CML患者的影响，并就此发表过多篇文章，以下是文章中最精华内容的概要，与各位同行分享。

慢性髓性白血病年发病率在欧美国家为0.4-1.6/10 万，在中国为0.36/10 万，85%以上的患者初诊时处于慢性期。2000年针对CML致病基因产物BCR-ABL融合蛋白的第一代TKI甲磺酸伊马替尼问世后，CML慢性期患者的疾病进展率大为减低，生存期明显延长，生活质量显著改善，进展期患者的疾病控制率也得以提高。目前在中国伊马替尼获批为CML一线用药，包括原研药和仿制品。如今CML已经成为第一种可以按照慢性病管理的癌症，患者的治疗选择和治疗结果不仅受其社会经济状况、健康理念、疾病特征、共存疾病以及合并用药等诸多因素的影响，而且与药品价格和不良反应、患者耐受性以及医生的学术观点相关。下文着重阐述伊马替尼对患者多方面的巨大影响以及相应的治疗措施。

甲磺酸伊马替尼的不良反应

中国首个有关甲磺酸伊马替尼药物不良反应对患者日常生活影响的大型调研共收集了548份答卷，统计结果显示29%的受访者认为药物相关不良反应对其日常生活没有影响，54%为轻中度影响，17%为严重影响。乏力、水肿、胃肠道不适、皮疹、颜面肤色改变和肝功能异常显著影响患者日常生活，其中乏力、水肿、胃肠道不适最多见，也是导致患者生活质量下降的最主要原因，不过随着服药时间延长（＞4年），患者日常生活受影响程度逐渐减小，可能与长期治疗后患者对药物不良反应逐渐耐受有关。而且研究还显示女性、年龄≥40岁、未接受高等教育、服用仿制品和TKI治疗时间较短等因素与日常生活受影响程度显著相关。

不良反应是导致CML患者停药的原因之一，因此要在日常临床工作中加强患者教育，加强毒副反应的监控和管理，尽量减低不良反应对患者日常生活的影响，以保证治疗长期顺利执行。

甲磺酸伊马替尼的“经济毒性”

江倩教授团队的研究中显示真实世界中，约30%的中国患者在TKI治疗中停药，其中约1/4的患者是因经济困难而停药，国外学者通常将“因经济困难导致的治疗中断”称为“经济毒性”。江倩教授认为这一比例仍可能低估了真实世界中因经济困难导致治疗中断的中国患者比例。所幸的是，中国现在已有格列卫的仿制药品，价格明显低于进口药品，且有研究显示其安全性和有效性并不逊于进口格列卫。此外，2017年9月始，国家将甲磺酸伊马替尼纳入医保报销范畴，这些措施大大降低了患者长期治疗所的经济压力，一定程度上为患者接受规范化的治疗提供了基本保证。

甲磺酸伊马替尼的生殖毒性

慢性粒细胞白血病的TKI治疗时代使患者的无病生存明显延长，年轻患者的妊娠生育问题受到越来越多关注。研究显示伊马替尼不但影响BCR-ABL，还影响PDGFRα/β和c-kit，后二者对性腺成熟、受精卵宫内植入和胎儿发育等具有重要影响。动物研究显示伊马替尼虽无遗传毒性，但有生殖毒性，并呈剂量依赖性。伊马替尼及其活性代谢产物CGF74588可通过脐血进入胎盘，并分泌入乳汁。

以往TKI与人类妊娠的相关研究显示，男性患者服用TKI期间配偶受孕所生子女并无先天畸形增加的风险，但女性患者妊娠后发生畸胎的比例增高。江倩教授团队报道了7例服用伊马替尼和3例服用达沙替尼男性CML患者的配偶妊娠情况，除1例借助人工受精怀孕者产出早产儿、伴有低体重和尿道下裂畸形外，其余婴儿均足月正常生产，未见先天缺陷，而早产、低体重和尿道下裂畸形均为辅助生殖技术较自然生育显著增高的并发症。因此TKI不增加男性CML患者配偶妊娠生育畸形儿的风险。

女性CML患者服用TKI期间妊娠的报道显示，意外妊娠者大部分在发现怀孕后停药，小部分因顾虑丧失疗效或疾病进展而持续服用伊马替尼，尽管多数妊娠结果良好，但畸形和流产的发生率增加。江倩教授团队报道的2例女性患者几乎在妊娠全程、l例在哺乳近半年的时间里持续服用伊马替尼，但顺利生产正常婴儿，并且婴儿生长发育良好。不过根据以往大宗病例研究的结果，应关注TKI对女性患者生育的影响，警惕TKI致畸作用。

目前伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼均被美国FDA列入妊娠类别D。国际上推荐接受TKI治疗的女性患者需采取有效的避孕措施(屏障法避孕为佳)，并且应避免哺乳。总之TKI治疗期间，女性患者和男性患者配偶均可产出正常婴儿，但有发生先天畸形可能，建议育龄期女性患者在TKI治疗期间应有效避孕并避免哺乳，意外妊娠后应咨询医生，权衡服药与妊娠的风险和收益，有生育要求的男性患者最好在TKI治疗前冻存精子，治疗期间无需避孕。

甲磺酸伊马替尼可以停药吗

在临床实践中最困扰患者和医师的问题恐怕非“能否停药，什么时候适合停药”莫属，要求停药的原因大致如下：TKI不良反应降低患者生活质量、医生对学术的追求、TKI治疗费用、二代TKI可诱导更快更深治疗反应。目前专家一致认为以下是停药的必要条件：诊断时Sokal积分为低中危；诊断时的转录本为经典类型（B2A2或B3A2）；CML处于慢性期；一线TKI治疗获得最佳疗效；TKI治疗时间足够长（如伊马替尼＞8年）；持续获得深层分子学反应＞2年；国际标准化实验室的精准、高敏感的监测作保障。

江倩教授团队开展的全国性调研结果显示，中国CML患者TKI中位服药时间为3年（＜1-13年），服药时间远远低于标准；TKI治疗期间的规范监测是保证获得最佳治疗结果的保障，而中国CML患者的监测状况不容乐观，监测频率低于国内外CML指南的推荐标准，而且实时荧光定量PCR检测技术的精准性和稳定性也有待提高。尽管停药是国际研究热点，也是部分CML患者的新追求，但是江倩教授认为目前在中国追求停药为时尚早，而持续用药，规范诊疗、监测和疾病管理，合理的医保政策，企业提供质量可靠且价格可承受的TKI，是目前中国CML治疗领域需要大力呼吁和推广的。

总之甲磺酸伊马替尼对中国CML慢性期患者的影响是方方面面的，在提供有效治疗的情况下，规范诊疗、监测和疾病管理是基础，加强药物副作用管理是改善患者生活质量的关键，降低药物治疗费用是保证治疗顺利进行的前提。上述目标的实现需要患者、医院、国家监管部门、制药企业、社会多方面的共同努力才能实现

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参考文献

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2.慢性髓系白血病患者应用酪氨酸激酶抑制剂期间的生育结果. 中华血液学杂志 33(1):66-68,2012

3. 中国慢性髓性白血病慢性期患者报告的酪氨酸激酶抑制相关不良反应及其对日常生活的影响研究.中华血液学杂志 37(11):929-35,2016

4.真实世界中单中心慢性髓性白血病患者停药状况分析. 中华血液学杂志38(9):758-64,2017

5.格列卫相关不良反应对中国慢性髓性白血病患者日常生活影响的研究. 中华血液学杂志37(7):554-58,2016

6.获得深层分子学反应:慢性髓性白血病治疗的新目标? 中华血液学杂志35(2):176-79,2014

7. 当今中国慢性髓性白血病：追求停药还是持续治疗？中华血液学杂志38(9):737-38,2017

8. Variables associated with patient-reported outcomes in persons with chronic myeloid leukemia receiving tyrosine kinase inhibitor therapy. J Cancer Res Clin Oncol 143(6):1013-22,2017

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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