本篇为龙哥查房病历3的后续讨论
地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼
时间：2017-10-11 星期三 15：00
专家：
吴一龙（教授、主任医师、博导）、张绪超（研究员、硕导）、杨衿记（主任医师、博导）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师、博导）、周清（主任医师、博导）、马东（主任医师）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师、硕导）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、陈观娣（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、白晓燕（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）；全体在读研究生。
病例汇报人：广东省人民医院肺一科 胥冰菲医生
患者病史
MKM，女，56岁，PS 1分；非吸烟者，无肿瘤家族史
主诉：确诊卵巢癌2年余，肺部结节进行性增大1年
现病史：
1. 2015-7-17因“卵巢肿物”于深圳市宝安区人民医院行全子宫+双附件+大网膜+阑尾切除+盆腔淋巴结清扫术，术后诊断卵巢粘液性腺癌IIIC期。
2. 2015-7-31至2015-11-19于中山大学附属第三医院行6周期泰素+卡铂方案化疗。化疗前行胸部CT提示肺部多发结节，无特殊治疗；化疗期间及化疗后定期复查，提示肺部结节稳定（未见复查CT片，具体不详）。
3. 2016-6患者无明显诱因出现刺激性干咳，体重下降6公斤，胸部CT提示右肺中叶病灶较前增大，未行进一步诊治。2015-10至2017-8复查CT片详见图1、图2。
4. 2017-8-21复查PET/CT提示：盆腔直肠右侧软组织结节，代谢活跃，SUVmax=9.7，大小21*12mm，考虑肿瘤复发；右肺中叶软组织影，代谢活跃，SUVmax=10.9，大小约26*17mm，纵隔、右侧腋窝及右肺门见数个肿大淋巴结影，代谢活跃；双肺数个磨玻璃样小结节，代谢未见异常，右肺上叶结节较前增大（详见下图）。
5. 支气管镜病理活检：少许肺及支气管粘膜组织，上皮未见增生，间质少量炎性细胞浸润，未见特征性病变。
6. 外周血EGFR基因检测：未见突变。
7. 妇产科会诊意见：目前该病人暂无手术指征，可行化疗。
入院诊断：
（1）卵巢恶性肿瘤术后(右侧卵巢粘液性腺癌Ⅲc期)局部复发
（2）肺肿物(右中肺肿瘤：原发？转移？)
原发：右中肺肺癌cT1cN2M0，IIIA3期？
转移：卵巢癌术后2年局部复发及右中肺、纵隔淋巴结转移？
病史小结
• 中年女性，非吸烟者，PS评分1分；
• 卵巢粘液腺癌根治术后，术后行6周期泰素+卡铂辅助化疗，2017-8复查PET/CT提示肿瘤复发，DFS=2年；
• 肺部结节影，化疗期间及化疗后病灶维持稳定；2016-8复查胸部CT提示右肺病灶增大，未行进一步诊治；
讨论要点
诊疗小组内的诊断及治疗意见：
1.卵巢癌肺转移可能性大，建议按妇科肿瘤复发治疗。
2.不能完全排除原发肺癌，是否考虑外科干预确认。
MDT讨论回顾
2017年9月20日，进行第一次MDT讨论：讨论要点为明确诊断及制定下一步诊疗方案。
第一次MDT讨论意见：通过病理活检，判断是肺内肿物原发或转移病灶，可以先做EBUS，无法明确诊断时再考虑纵隔镜取活检。如果是原发肺癌，需要明确病理分期，按照肺癌诊疗规范进行治疗；另外可考虑结合妇科意见、是否需要行卵巢复发肿瘤的减瘤手术。如果是转移性病灶，卵巢复发肿瘤的减瘤手术意义不大，需要转至妇科进行化疗。
2017年10月11日第二次MDT讨论，反馈第一次MDT讨论意见执行情况，并制定下一步治疗方案。
第一次MDT讨论意见执行：2017年09月29日行EBUS淋巴结活检，结果为（右中叶LN）转移性分化差的腺癌,免疫表型提示肺来源。
2017年10月11日第二次MDT讨论意见：建议患者进行同步放化疗，在化疗方案的选择上，可以兼顾到卵巢癌的治疗，如使用紫衫类的药物联合。同时，放疗科在制定放疗方案的时候，也可以考虑卵巢病灶，评估是否可以一起治疗。
2017年11月1日第三次MDT讨论，反馈第二次MDT讨论意见执行情况，并制定下一步治疗方案。
第二次MDT讨论意见执行：
1. 将EBUS获取的肿瘤组织标本送检NGS检测，结果显示EGFR 21外显子L858R突变，以及TP5310号外显子移码突变、EGFR 扩增（CN=19.61）、MET 扩增（CN=3.33）、BRAF 扩增（CN=3.05）、PIK3R1 扩增（CN=3.27）。外周血基因检测的结果为EGFR21外显子L858R突变，TP538号外显子错译突变，肿瘤突变负荷较低。
2. 患者拒绝进行同步放化疗，强烈要求靶向治疗。对于EGFR21外显子突变伴多个受体酪氨酸激酶扩增的IIIA3期的肺腺癌，合并卵巢癌术后两年复发的患者，接下来的治疗策略。
病例讨论
肺内科汪斌超医生：这个病人是典型的双原发的肿瘤，影像学和病理上都已经得到诊断。之前已经进行了两次MDT讨论，这次肿瘤中心大讨论，期望把这个复杂问题简单化。即患者的生命周期中，肺癌占的权重大还是卵巢癌权重大。请妇科的陈观娣主任把卵巢方面的治疗做一个解读。
妇科陈观娣医生：这个患者卵巢癌术后分期是IIIC，术后中位的DFS是18个月左右，这个病人的情况基本符合。对于复发的卵巢癌患者，如果复发病灶比较局限，根据临床医生评估，如果能够完整切除，首选还是手术切除，然后再进行化疗，效果比较好。但病人是黏液性腺癌，这类肿瘤的特点是，盆腔里面病灶很广泛，不容易局限，整个盆腹腔都有可能蔓延。黏液性腺癌的复发，二次手术的机会是比较少的。如果不能选择手术治疗，就只选择化疗。患者2015年8月份化疗到现在，复发时间超过半年，说明患者是一个铂敏感的病人，化疗方案的选择上建议用TC方案。如果经济条件许可，可以在TC方案的基础上做一些变化，如采用剂量密集型的TC方案，因为传统的TC是三周一个周期的，密集型方案，泰素采用周疗，病人的生活质量更高一点，副反应更小一点，在此基础上再加用一个靶向靶向治疗，如抗血管生成的药物贝伐珠单抗。经济条件好的患者可以进行BRCA基因检测，突变的患者可以选择奥拉帕尼治疗。
肺内科杨衿记医生：假如不考虑患者是否合并肺癌，单纯的IIIC期卵巢癌患者，术后DFS 2年，目前出现局部复发，再接受正规的治疗以后，中位生存是多长？5年的OS率大概是多少？
妇科陈观娣医生：一般而言，对于III-IV期卵巢癌患者，又出现复发的，5年生存率为10%左右。对于复发后患者的中位生存统计，目前并没有很详细的数据。但考虑到这个病人但病理类型为粘液腺癌，这类病人的治疗效果不好，很容易出现复发。
肺内科杨衿记医生：请教放疗科的医生，对于IIIA期不能手术切除的患者，在进行了标准的化放疗之后，中位的OS有多长，5年生存率多高？
放疗科燚医生：局部晚期NSCLC接受标准的放化疗后，中位的OS是22-26个月，5年生存率一般为16%左右。
胃肠肿瘤内科马东医生：患者为卵巢粘液腺癌术后，接受辅助化疗后的患者，DFS为两年，对于预后不是太好的黏液性癌而言，患者应该属于治疗反应相对比较好的。对这个病人来说，肺癌的威胁更大，我们应该针对肺癌进行治疗，在治疗方案的选择上，尽量可以覆盖到卵巢癌。我个人不建议再用紫杉类的药物，因为患者在卵巢癌辅助化疗使用TC方案的时候，肺部已经有病灶，但辅助化疗过程中，肺的病灶没有变化的，因此紫杉醇方案估计对这个患者肺癌的疗效不是太好，可以选用其它的方案，如吉西他滨也可以覆盖到卵巢癌，抗血管生存治疗，也可以同时覆盖肺癌和卵巢癌。可以考虑在化疗结束后，再进行妇科手术。
肺内科汪斌超医生：马主任的意见和我们第二次MDT讨论的观点是一致的。目前卵巢癌和肺癌，当务之急应该是肺癌，所以我们接下来主要讨论肺癌的治疗。目前，患者的临床分期是IIIA3期，这是一类异质性非常大的群体，这个群体的最佳治疗模式，都处于积极的摸索之中。在这一方面，肺一科的陈华军副主任医师做了一些工作，正在进行前瞻性的临床研究。请陈华军医师介绍一下这方面的研究进展，并结合患者的特征，做一些治疗方面的建议。
肺内科陈华军医生：目前，局部晚期NSCLC的标准治疗是化放疗，但不管从病人还是从医生的角度来讲，都对这种治疗方法有不满意的地方。第一，患者的生存远远没有我们想像的那么好。不管是同期还是序贯放化疗，大概的中位生存期为1年至一年半；第二，治疗的耐受性。10年前，在《循证医学》杂志上发表了一篇荟萃分析，总结局部晚期NSCLC接受同步放化疗的毒性。研究呈现的数据和我个人的临床实践体会还是蛮贴切的。接受同步放化疗的患者，绝大部分人都有3-4度的骨髓抑制，1/5的患者有3度或者以上的食管炎。序贯放化疗的病人稍好一点，但是在做化放疗期间，有超过一半的病人需要接受粒细胞刺激因子的治疗，放射性食管炎的发生率为10%左右。这是十年前的数据。在过去10多年里，化放疗做了很多的研究，包括标准化放疗之前的诱导，后续的巩固，还有放疗方式的改变，超分割，大分割，和很多药物的组合，但是整体的效果都处于平坦期，总体的毒副作用还是偏大的。在当前精准医学的背景下，这样的副作用，我们是很难接受的。目前，在晚期NSCLC中，有8个前瞻性的临床试验已经证实了EGFR TKI的地位，耐受性也远远优于化疗。在晚期患者中，TKI的毒副作用发生率为2%-3%左右，所以，在毒性方面是很有优势的。现在问题是，这一治疗策略能不能适用于局部晚期的患者。对于这类局部晚期的病人，化放疗里的化疗是否又能去掉，而用毒副作用更低的TKI取代。目前，这方面，我缺乏前瞻性的数据。鉴于此，我们针对局部晚期合并基因突变的患者，开展了一个研究者发起的研究，这个研究是采用TKI诱导之后再加上放疗的一个单中心II期研究。主要的终点指标为ORR；次要的指标包括1年和3年的生存率和患者的生活质量。研究入组的是初治的非小细胞肺癌，外科评估不可以切除的III期患者，合并EGFR敏感突变，先用厄洛替尼诱导治疗12周，其实6周的时候就评估一次，第12周再做一次评估，确认之后的DCR的病人加局部的放疗，局部放疗之后再次用6个月的厄洛替尼，然后停掉进行随访。研究从启动到现在已经有半年，但入组速度较慢，目前共入组了两例患者。第1例患者接受了12周的特罗凯诱导治疗之后，疗效评价为PR，后给予60Gy胸部放疗，目前继续接受放疗后的特罗凯治疗。副作用较小，2度的皮疹，正在继续的研究和随访过程中。
肺内科杨衿记医生：上一次MDT讨论结果是考虑采用化疗，方案的选择上，可以采用紫杉类联合铂类，同时覆盖到卵巢癌和肺癌。但回到真实世界，患者治疗的个人意愿很重要，患者不愿意接受化疗。目前，NGS的检测结果提示为EGFR 21外显子L898R敏感突变，同时合并酪氨酸激酶的扩增或突变。请分子生物学方面的专家张绪超所长作简单的介绍，根据患者的NGS检测结果，对EGFR TKI的治疗是否敏感？
分子诊断张绪超医生：患者组织NGS的测序，结果比较复杂，第一个为L858R点突变，这个点突变比例非常高（92.7%），从肿瘤分子突变的空间分布来看，说明大部分的肿瘤细胞都含有这一变异，同时伴随的现象是EGFR的扩增。另一个主要的突变就是P53突变，比例达到38.9%。在过去的研究当中提示，TP53突变对TKI有一定的影响，是不良的影响。另外，从肿瘤的克隆性分布来看，患者还合并有三个重要的基因的扩增，一个是BARF，一个Met，还有一个PIK3CA。MET和BRAF同时分布在7号染色体的长臂上，EGFR是在7号染色体的短臂上，所以，Met跟BRAF的扩增是不是跟EGFR的扩增来自于同一个细胞，但MET和BRAF的扩增拷贝数的量非常低，分别为3.33和3.05，和EGFR的拷贝数19.61相比，还是小了很多，也就是说明只是在一部分细胞群当中有，不是大部分细胞群。我个人觉得BARF和CMET的扩增对患者的治疗影响并不大，接受EGFR TKI治疗还是非常有效的，因为它的突变丰度通路特别高，而且拷贝数也非常高。当然它有一个不良的因素，就是TP53突变，这是组织检测的结果。
肺内科杨衿记医生：我想补充一点有关TP53的基本认识，以往讲的TP53是一个抑癌基因，目前没有一个特异性的抑制剂来治疗，在肺癌的预后上有一定的价值。在今年刚刚结束的WCLC会议上，王洁教授和吴一龙教授共同牵头进行的BENIFIT研究，评估采用外周血ctDNA测出来EGFR敏感突变的病人一线接受TKI治疗的疗效。在研究的后续探索性分析中，根据患者NGS的结果进行了进一步分析：单纯是EGFR单纯突变的患者，接受易瑞沙治疗的中位的PFS是13个月，超过了IPASS研究的9.5个月；第二组患者，EGFR敏感突变合并TP53的突变，中位PFS 是9.3个月，中等疗效，和IPASS结果类似的；第三组患者，EGFR敏感突变同时合并第二个或第三个驱动基因，如Met，Her2，BRAF等基因，这类患者的中位PFS只有5.4个月。根据这个最新研究的的证据，请吴院长解读一下，这一结果会不会影响我们临床上TKI的使用？
吴一龙医生：经过前几次的讨论，我们对卵巢癌有了一些初步的认识，它的生物学行为就是在局部，减瘤手术放在首位的。对于这一患者，又没有机会进行二次手术。患者在随访过程中，是发现了肺部的病灶，之后进行评估，才发现了盆腔的病灶，那么，卵巢的病灶是否有可能是肺转移的？
妇科陈观娣医生：如果暂且不考虑肺癌，这个病人在临床上，一定要做过妇检，如果是腹部柔软的，疤块又是局限的，还是可以。但前提是有一定难度，黏液性腺癌的患者，从我们的临床处理经验来看，即使影像学上看不到广泛的转移病灶，但整个盆腔都有可能肠粘连。可以进行尝试，但需要和病人充分沟通。此外，这个病人应该不太可能是肺转移到卵巢，患者第一次手术后，卵巢子宫附件都已经全切了，这种复发更多是局部的复发。真正肺转移到盆腔局部的可能性还是很小。所以盆腔的病灶，应该还是原发卵巢癌的复发。
吴一龙医生：我们在讨论的时候应该先把大的策略定下来，然后再去讨论细节的问题。目前，这个病人是一个双原发的肿瘤，从刚刚讨论的数据来看，目前患者的生命周期中，肺癌和卵巢癌的预后差别不大。结合患者的个人治疗意愿和具体的肺部疾病特征，可以考虑这一临床试验的治疗模式，之后再分别考虑局部的干预。
回到NGS的问题上，目前NGS做的非常多，这些结果也带来新的问题，究竟如何看待这些东西？目前，对于EGFR突变的患者，我们有 9大临床试验的结果证实了其治疗地位。在这些研究中，我们的伴随诊断的工具是什么？就只有一个指标——EGFR突变，我们没有去检测P53突变或其他基因的扩增。9大临床试验非常清楚的告诉我们，EGFR突变的病人接受一线EGFR TKI治疗的有效率为70%—80%之间，疾病控制率达到90%，大概10%左右的是原发性耐药。那么，这些临床试验的患者，是不是就不存在TP53突变？不是，他们也存在，只不过我们没有去检测。今天，我们进行了NGS的检测，发现了一些问题，但是目前他们还不足以改变临床实践。
如何评价BENEFIT这个临床试验？大家知道BENEFIT的主要终点是什么？评估血液检测的敏感性突变，然后来指导我们的治疗。我们BENEFIT用的检测的方法是什么？一个是PCR，一个是ddPCR。NGS不是BENEFIT研究设计里面要求的，而是后来我们加进去的。从临床试验的角度来讲，这种加进去的探索性分析，它的可信度不够高，这只是一个Explore，这个Explore告诉我们，未来可能要考虑这些问题。然而，完全不可以作为一个证据来左右我们目前的临床实践。BENEFIT探索性NGS分析的结果，给我们提示了非常好的信号，以后要重视整个，但是今天仍然不能用来决定我们该如何治疗的。
如何看待临床试验的结果非常的重要的。对于这个患者，我们医生心中应该有数，有可能，只是可能，这个病人用EGFR TKI的PFS不会很长。只能用可能这个词，为什么可能？两个理由，第一个理由，比合并多基因突变更重要，患者是一个21外显子突变，按照现在所有的数据来讲，它的PFS是短于19外显子缺失的，这是所有的试验都证实的一点。如果再考虑到患者合并这么多其他基因的突变，也有可能会影响到患者的PFS。在这个时候，就变成是另外一个问题了。如果进行治疗选择的话，如选择TKI，选择什么样的TKI？是选第一代还是第二代？第二代的TKI，特别是Dacomitinib的研究结果，19外显子突变和L858R突变的患者是有区别，L858R突变的患者接受Dacomitinib的PFS达到12.3个月。第二，这个病人合并EGFR扩展，二代TKI也可以兼顾到。为什么第二代的效果比第一代好，有可能就是它同时覆盖HER 1-4，疗效比较稳定。阿法替尼的几个临床试验，PFS都是11个月，说明这个药的质量很好，效果非常稳定的。根据这些基因检测更新的结果，我们可以考虑将第二代放在前面。但这时候必须马上想到另外一个问题了，药物的副作用是否能承受不，此外，第一代有很多进入医保了，患者的家庭经济能够承受二代TKI。将这些因素全部综合起来，如果患者觉得副作用可以耐受，经济也可以承受，我推荐选择二代TKI。是选一代应该选二代。用药一段事件后再来评估肺部的卵巢的病灶。
最近，在很多场合我经常提到，肺癌的患者有EGFR突变和没有EGFR突变是两个完全不同的病，它的预后、治疗、生物学，完全不一样的。时代走到了今天，对EGFR突变的晚期的病人，建立了非常好的治疗方式。早期的病人我们也开始有了证据，如ADJUVANT和EVAN研究，如果日本的研究可以重复这个结果，我们觉得早期的病人，辅助靶向治疗是肯定的。唯一缺的一点就是局部晚期的病人，局部晚期就有EGFR突变的跟没有EGFR突变的，从目前的角度来讲，我个人来讲应该是不同的疾病，但是我们今天仍然把它当成一个同样的疾病来治疗。所以才有了陈华军博士的这一研究，针对IIIA期EGFR突变的患者，把化疗取代的这样一个临床试验。这个临床试验，开期挺不错的，因为第一个病人缩小50%，而化疗缩小50%是极少的，而且患者的副作用较轻。今天这个病人，把这些东西综合起来，可以得出几点：第一，我认为说这个病人可以考虑先用TKI，然后化疗做准备。TKI可以选用第二代药物，在TKI治疗同时，观察肺部的病变跟盆腔的病变。在计划把放疗的介入进去的时候，请我们的外科，妇科和放疗科医生，一起讨论，盆腔的肿瘤是外科切掉还是放疗。在积极诱导治疗的同时，观察局部治疗介入的时机和局部治疗的手段，期望达到比较完美的结局。
苏公网安备 32059002004080号
