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【龙哥查房-病例9】肺癌患者高钙血症查因

2017年12月04日

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本篇为龙哥查房系列第9个病例

地点

地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼

时间：2017-11-xx 星期三15:00

专家：

吴一龙（教授、主任医师、博导）、张绪超（研究员、硕导）、杨衿记（主任医师、博导）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师、博导）、周清（主任医师、博导）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师、硕导）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、白晓燕（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）；全体在读研究生。

病例汇报人：广东省人民医院肺三科徐崇锐医师

患者病史

1. HBL，男性，60岁，非吸烟者，无肿瘤家族史。

2. 2016-10-10行右中下肺叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫，术后诊断为右下肺鳞癌pT2aN1M0 IIA期（Rx切除）（肺功能FEV1:1.96，无法耐受右全肺手术）。手术标本行基因检测，提示为：EGFR/ALK野生型，PD-L1表达阴性（ZR3），PD-1表达阴性（MRQ-22）。2016-11-20开始行4个周期泰索帝+卡铂辅助化疗；2017-02-21开始行辅助放疗IMRT，右上肺叶间淋巴结局部加量60Gy/30F，纵隔54Gy/30F。
3. 2017-07-21评价为PD，出现肝多发转移，DFS为9.3个月。复发后再次分期：右下肺鳞癌术后转移rT0N2M1b（肝），IVA期。
4．2017-08入组免疫治疗临床试验，出现血钙升高，变化过程总结如下：
•   2017-08-28入组前检查：血钙升高3.2mmol/L，CTC-AE 3度；
•   2017-09-01给予第一次的研究药物治疗；
•   2017-09-19查血钙3.8mmol/L，CTC-AE 4度；
•   予以降钙素治疗；
•   2017-09-25查血钙3.9mmol/L；CTC-AE 4度；
•   2017-09-26予择泰治疗，继续降钙素治疗；
•   2017-09-27查血钙3.4mmol/L；CTC-AE 3度；
•   2017-09-30查血钙2.5mmol/L；CTC-AE 0度（使用择泰治疗后4天，血钙完全恢复正常）。

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图1. 治疗过程中血钙变化

5. 明确高钙血症的原因：
•      2017-08-28（入组前）胸+全腹CT示：右侧髂骨见类圆形低密度影，边界清楚，大小约15×11mm，为排除是否为骨转移引发的血钙升高，2017-10-09查骨ECT：未见肿瘤骨转移；
•   2017-09-19甲状腺功能正常；
•   2017-09-27甲状旁腺素下降：4.1pg/ml(正常范围15-65pg/ml)；
•   2017-09-29 ECG：窦性心动过速。

组内讨论

1. 肺癌骨转移患者中高血钙的发生率？
•   肺癌合并高血钙26%（来自中文教材，参考文献不详）
•   肿瘤患者中高血钙的发生率10-30%（来自国外教材，有参考文献）
2.   抗PD-1药物引起高血钙的发生率？参考已经获批药物的研究者手册。
•   9212例Nivolumab临床研究患者数据，无高血钙的报道；
•   6053例Atezolizumab临床研究患者数据，无高血钙的报道；
•   2953例Pembrolizumab临床研究患者数据（Pembrolizumab单药用于所有的肿瘤患者），高血钙的发生率不常见（不常见定义为发生率为1‰～1%），是否和研究药物有关，并未详细阐述。
3.   唑来膦酸降血钙的有效率？
对于高血钙，4mg单剂给药，中位血钙降至正常的时间为4天；用药10天后的完全缓解率88.4%（与本次汇报患者的治疗情况基本符合）。
4.   明确患者是否从临床试验药物中获益？
复查CT，结果总结如下图：肺内病灶，如肺不张有改善，肝内病灶明显增大。患者出现了疗效不一致的情况，肝内病灶目前是免疫治疗诱导的假性进展还是肿瘤真的进展，目前还难以确定。

讨论要点

1.   高钙血症的原因？
从目前的数据来看，免疫药物引起的高血钙的发生率是非常低的，发生率小于1%。那么，高钙血症是不是由于肿瘤骨转移引起，是否因为骨扫描的敏感性不够，无法发现潜在的骨转移，还是因为其它的因素导致的。高钙血症可能的原因举例：
•   药物相关
•   恶性肿瘤
•   原发性甲旁亢
•   噻嗪类利尿药
•   肾衰竭
•   甲亢
•   肢端肥大症
•   长期制动
2.   患者是否从研究药物中获益，能否继续用药？
目前，从CT复查结果来评价，患者肝脏的病灶增大，肺内的病灶有效的缩小，这种不一致的情况如何考虑，能不能认为患者可以从治疗的获益，能不能继续给病人使用免疫治疗的药物？

病例讨论

吴一龙医生：评价患者是否有临床获益，除了影像学评估，还有临床症状评估。

肺内科徐崇锐医生：病人的咳嗽症状明显好转，这也可以从影像学表现解释，因为肺内的病灶是好转。

吴一龙医生：患者目前，肝脏有无症状？

肺内科徐崇锐医生：肝脏转移没有症状。

肺内科杨衿记医生：有没有其他实验室的检查异常？

肺内科徐崇锐医生：其他的实验室检查都正常。

吴一龙医生：这个病例在汇报前，组内讨论做了很好的功课，给我们详细的参照。从目前的证据来看，高钙血症应该是和肿瘤相关，和药物是无关的。第二，目前患者只接受了一个剂量的免疫治疗，根据免疫治疗的疗效评价标准（iRECIST标准），第一次评价出现进展，需要继续用药，再进行一次复查以最终确定疗效。结合患者有临床获益的，我认为可以继续用药。

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