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肺部小结节系列贴(2)——手术切缘距离:你真的切够了么?

2017年09月18日
作者:郑于臻博士 广州医科大学附属肿瘤医院胸外科(微信号:zhengyuzhendyl)
来源:微信公众号“郑正有词”

随着医疗水平的进步及人们生活水平的提高,早期肺癌的检出率越来越高。在各式各样的手术方案中,肺叶切除尽管能保证根治,但手术创伤大、风险高,对于早期肺癌尤其是不足2cm的小肺癌而言,其应用争议越来越大。相比较而言,楔形切除或肺段切除,尽管能以较小的创伤完整切除肿瘤,但是其切除的彻底性也屡屡被人质疑、受人诟病。

手术切缘作为一个长久以来使用的临床指标, 仅仅以切缘阴性并不能代表肿瘤切除的彻底性,基于此,手术切缘距离(margin distance)的概念则应用而生。

既然“微创”和“根治”这个互成矛盾的议题成了热门,那么如何确保切缘距离的讨论也就随之热门起来了。在本期帖子中,郑医生将在和您一起聊聊这个有趣、也有争议的“切缘距离”。

一、背景介绍。

目前的主流观点是,实现切缘阴性仅仅是最基本的手术要求,但是并不足以保证根治性与手术疗效。其中,最重要的支持该论点临床证据,来自2003年发表在<American Journal of Clinical Pathology>的一项回顾性研究,其中纳入41名接受楔形切除冰冻确定为非小细胞肺癌,而后又补充做了肺叶切除的患者,通过分析术后肺叶切除的标本却发现,仍有14名(45%)患者在残存的肺叶标本中存在着肿瘤残余的情况

值得注意的是,该研究中绝大多数的患者符合目前的小肺癌标准,其肿瘤最大径波动于14-27mm,中位最大径20.9mm。在这篇单篇引用率高达56次的重磅研究之后,人们逐渐认识到,仅仅切除瘤体似乎不足以确保完全移除肿瘤,而为了保证根治性,要确保一定的切缘距离。

切缘距离(margin distance),其定义为切缘与肿块的最短间距。在目前的指南中指出,可以对≤2cm且术前检查排除淋巴结转移的早期肺癌患者施行亚肺叶切除,但是前提是 切缘距离(>2cm或>肿瘤最大径)

二、切缘距离对预后的影响。        

在2016年发表在<World Journal of Surgery>的研究中,作者纳入了91例接受亚肺叶切除的≤3cm且临床N0的非小细胞肺癌患者进行分析。研究发现,对于GGO表现为主型的患者中,手术切缘距离并不会对肿瘤预后造成显著影响(下图group A vs group B);

而对于实性成分为主型的患者中,则表现为随着切缘距离加大而明显延长的无疾病生存期,相比切缘距离>5mm的患者,手术切缘距离≤5mm的人群的复发风险显著升高(校正HR,3.868,95%CI,1.177-12.714,p=0.026),(下图group C vs group D)。

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在2006年发表在<Annals of Surgical Oncology>的研究中,作者纳入了81名接受亚肺叶切除的非小细胞肺癌患者。分析发现,手术切缘距离会对肿瘤复发产生影响,其中在41名切缘距离不足1cm的患者中,出现复发的病人数有6名,复发率14.6%,而在40名切缘≥1cm的患者中,出现复发的病人数仅仅3名,复发率7.5%(p=0.04)。

在以上这两项研究中,作者均观察到了手术切缘距离对于手术疗效的影响,简单说来,手术切缘离肿瘤边缘越远,手术疗效越好。这个结果毋庸置疑。但是,问题的关键是,究竟多少的距离才叫“足够而安全的手术切缘距离”呢?

三、何为最佳切缘距离。

“何为最佳切缘距离”?通过检索,郑医生发现了两篇样本量较大,且对于此问题开展针对性分析的研究。

第一篇是2014年发表在< journal of thoracic and cardiovascular surgery>上的一项研究。在这个研究中,作者纳入≤2cm且接受楔形切除的非小细胞肺癌患者,并排除了多发病灶、淋巴结转移、远处转移等不适合楔形切除的病例及接受新辅助治疗的患者。最终纳入患者367名。为了分析了解最佳的切缘距离,作者以5mm切缘距离的患者预后为标准,计算出不同切缘距离的复发/死亡风险(HR),并以此拟合曲线。

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如上图所示(A复发风险,B复发+死亡风险),切缘距离不足5mm的患者罹患复发/死亡的风险要大于切缘距离5mm的患者,而切缘距离超过5mm的患者罹患复发/死亡的风险则要小于切缘距离5mm的患者。随着切缘距离的增加,风险逐步下降,但是到了15mm以后,扩大切缘距离并不会进一步的减少相关不良事件的发生,因此作者提出可将15mm视为安全的手术距离

另一篇则是新近发表在<Annals of Thoracic Surgery>的研究。作者则基于2个医疗中心的数据开展回顾性研究,纳入≤2cm的病理证实I期非小细胞肺癌且接受楔形切除的患者。最终纳入患者138名。通过分析发现,增加的手术切缘距离可以显著减少患者的复发风险(HR=0.9,95%CI,0.83-0.98)及死亡风险(HR=0.94,95%CI,0.90-0.98)。为了确定最佳的切缘距离,作者以mm为单位,以Cox模型计算每一个划分节点的的显著性,并以获得最大卡方值(即最大差异显著性)的节点为最佳分界点。

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如上图,作者发现,9mm及11mm分别是无疾病生存时间(上图左)及总生存时间(上图右)的最佳分界点。基于此,作者指出应以1cm为最佳分界点划分安全距离。

就此这个问题上,郑医生秉持不同态度,因为在<ATS>的研究中,作者仅仅以“临床意义最显著”这个评价标准进行选择,选择到的也只能是“最佳的预后分界点”而已。但是,既然是安全距离,那么前提是确保“足够安全”,而不是“临床意义显著性”,由此说来,2014年发表在<JTCS>上的研究,逻辑更加合理、分析也更有针对性,自然结果也更加可靠了

四、关于切缘距离的其他争议。

其实,关于安全距离的争议还有很多,诸如:

1. 检测标准方面的争议。目前发表的大部分临床研究均以大体标本的宏观测量进行,但是也有学者指出,对于部分恶性肿瘤,尤其是高分化腺癌,其乳头外侵的程度可能远高于临床检测水平。

2. 检测手段方面的争议。一次性切割器的普及会造成肺实质皱缩,从而导致检测到的切缘距离不能代表真正的情况。

3. 检测时肺实质条件的争议。因为同样的肺实质,膨胀状态和萎陷状态下的体积是不一样的,因此肺的膨胀水平不一必然导致检测条件不一致,进而可能影响检测数据的准确性,就此问题,郑医生本人也请教了包括上海中山医院谭黎杰教授、蒋伟教授及林宗武教授及广州医科大学附属第一医院何建行教授,却无法就此问题达成一致共识。

五、希冀与展望。

总体而言,如何在兼顾微创的同时确保根治,即如何能让病人又不痛、又不伤身、又能把肿瘤治好,是一个矛盾又棘手的问题,也是一个将在未来数十年间持续摸索的问题,手术切缘距离也仅仅是其中的一个小小的方面。希望随着医疗的进步、证据的积累,能在这个问题上达成共识,让患者免除不必要的伤痛。

六、专家简介。

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参考文献

1.      Wolf AS, Swanson SJ, Yip R, et al. The Impact of Margins on Outcomes After Wedge Resection for Stage I Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg. 2017.

2.      Moon Y, Lee KY, Moon SW and Park JK. Sublobar Resection Margin Width Does Not Affect Recurrence of Clinical N0 Non-small Cell Lung Cancer Presenting as GGO-Predominant Nodule of 3 cm or Less. World J Surg. 2017;41: 472-9.

3.      Mohiuddin K, Haneuse S, Sofer T, et al. Relationship between margin distance and local recurrence among patients undergoing wedge resection for small (</=2 cm) non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;147: 1169-75; discussion 75-7.

4.      Goldstein NS, Ferkowicz M, Kestin L, Chmielewski GW and Welsh RJ. Wedge resection margin distances and residual adenocarcinoma in lobectomy specimens. Am J Clin Pathol. 2003;120: 720-4.

5.      El-Sherif A, Fernando HC, Santos R, et al. Margin and local recurrence after sublobar resection of non-small cell lung cancer. Ann Surg Oncol. 2007;14: 2400-5.

6.      Sienel W, Stremmel C, Kirschbaum A, et al. Frequency of local recurrence following segmentectomy of stage IA non-small cell lung cancer is influenced by segment localisation and width of resection margins--implications for patient selection for segmentectomy. Eur J Cardiothorac Surg. 2007;31: 522-7; discussion 7-8.

责任编辑:肿瘤资讯-Ruby

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