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晚期不可切除肝细胞癌双免与靶免联合治疗的反应模式比较

11月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“靶免联合”）与STRIDE方案（度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗，“双免联合”）代表了当今晚期不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗的两大核心标准免疫联合策略。由于目前尚无直接比较这两种方案的头对头随机对照临床试验，且不同试验间的入组标准与随访时间存在异质性，跨试验的简单对比容易产生混杂偏倚。基于此，日本的Akifumi Kuwano等人开展了一项真实世界单中心回顾性研究，系统评估并描述了晚期不可切除HCC患者接受这两种方案时的影像学反应动态（Response Dynamics）规律。

一、核心方法与患者基线特征

研究纳入了2020年12月至2026年3月期间在麻生饭冢医院（Aso Izuka Hospital）接受一线或后线免疫联合治疗的148例不可切除HCC患者。其中53例接受度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗治疗（Dur-Tre组），95例接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗（Atez-Bev组）。

治疗方案与随访管理：Dur-Tre组采用STRIDE方案（首剂300 mg曲麦利尤单抗联合1500 mg度伐利尤单抗，随后每4周单用1500 mg度伐利尤单抗）；Atez-Bev组采用阿替利珠单抗（1200 mg）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg），每3周给药一次。
疗效与反应动态评估指标：采用RECIST 1.1标准评估最佳总体缓解（BOR）、客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。同时引入反应深度（DpR）、至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）以及持久缓解（Durable Response，定义为客观缓解维持至少6个月）等动态学指标；将靶病灶直径较基线缩小≥50%定义为DpR50。
基线特征差异：Dur-Tre组的中位年龄为76.0岁，Atez-Bev组为73.0岁。Dur-Tre组的中位随访时间更短（8.7个月 vs 16.1个月），一线治疗比例更低（50.9% vs 78.9%），Child-Pugh B级及较差ALBI评级的患者比例更高。因此，本研究定位为探索性描述分析，不作为头对头直接比较效力的证据。

二、影像学反应动态与生存结局的核心发现

研究结果显示，两组患者展现出截然不同的影像学反应模式与动态分布特征：

最佳总体缓解与缓解率：

Dur-Tre组的ORR为35.8%[完全缓解（CR）率3.8%，部分缓解（PR）率32.1%），DCR为54.7%，疾病进展（PD）率为45.3%。
Atez-Bev组的ORR为27.4%（CR率4.2%，PR率23.2%），DCR为71.6%，PD率为28.4%，疾病稳定（SD）率高达44.2%。
提示Dur-Tre组呈现出更具极化的反应分布（高缓解率伴随较高的早期进展率），而Atez-Bev组则以更广泛的疾病稳定（SD）为主。

反应深度（DpR）与至反应时间（TTR）：

在客观缓解人群中，Dur-Tre组的中位肿瘤最大缩减率达到-75.0%，而Atez-Bev组为-31.5%。
达到DpR50（靶病灶较基线缩小≥50%）的患者比例在Dur-Tre组为26.4%（占缓解者的73.7%），在Atez-Bev组为11.6%（占缓解者的42.3%）。这表明Dur-Tre在部分经筛选的缓解患者中能够诱导更深的肿瘤退缩。
两组的中位至缓解时间（TTR）分别为2.3个月和3.3个月。

缓解持续时间（DoR）与持久缓解：

在缓解患者中，Dur-Tre组的中位DoR为22.3个月，Atez-Bev组为10.0个月。
达到持久缓解（持续≥6个月）的患者比例在Dur-Tre组和Atez-Bev组分别为24.5%和15.8%。

生存结局（描述性报告）：

Dur-Tre组与Atez-Bev组的中位无进展生存期（PFS）分别为5.2个月和7.0个月。
中位总生存期（OS）分别为17.0个月和22.0个月。由于两组间基线肝储备、治疗线数及随访时间存在差异，生存数据仅作临床背景参考，不代表绝对的疗效优劣。

三、作用机制的生物学思考

两方案展现出的不同反应动态特征具有明确的免疫学与药理学基础：

双免疫联合（STRIDE）的深度缩瘤与免疫记忆机制：Dur-Tre方案通过单次高剂量CTLA-4抗体阻断联合PD-L1抗体，强效启动并拓宽了外周及肿瘤内的T细胞克隆库，从而在部分敏感患者中引发深且持久的抗肿瘤免疫反应，表现为更高的DpR50及更长的DoR。然而，部分免疫功能较差或肿瘤微环境高度免疫抑制的患者也容易发生早期进展（PD）。
靶免联合（Atez-Bev）的血管正常化与广泛疾病稳定机制：贝伐珠单抗通过抑制血管内皮生长因子（VEGF），能够促进肿瘤血管正常化、改善缺氧微环境并促进效应T细胞浸润，联合PD-L1抑制剂后主要通过维持稳定的疾病状态（SD）来实现病灶管理。在临床实践中，这种疾病稳定状态对于HCC可能具有重要意义，因为在HCC的治疗中，保留肝脏储备功能和防止肝内进展是重要的治疗目标。

四、研究局限性

本研究具有以下多项局限性，在解读和应用结论时需予以高度重视：

回顾性单中心设计：研究为单中心回顾性分析，无法完全排除与治疗选择相关的选择性偏倚。
基线特征不均衡：两组患者基线存在差异，特别是肝储备功能与治疗线数；Atez-Bev组更多接受一线治疗，而Dur-Tre组包含更多后线治疗及基线肝功能较差的患者。
随访时间差异：Dur-Tre组的中位随访时间短于Atez-Bev组，直接影响了DoR、持久反应及长期生存指标的成熟度与跨组可比性。
样本量有限：总体样本量以及亚组（如缓解者受限分析）的样本规模较小，降低了统计分析的稳健性。
影像评估非完全标准化：影像学随访间隔依据常规临床实践设定，并非严格统一的方案化复查时间，可能引入测量偏倚。
探索性终点与安全性缺失：DpR50和6个月持久反应属于探索性终点，尚需前瞻性验证；且研究未纳入安全性与不良反应分析，不能单独凭此指导临床药物选择。

五、临床启示与总结

综上所述，Dur-Tre方案与Atez-Bev方案在不可切除HCC患者中表现出截然不同的影像学反应动态模式：Dur-Tre倾向于呈现出部分缓解者中更深、更持久的肿瘤退缩但伴随较高的早期进展风险；而Atez-Bev则通过较高的疾病控制率（主要依托稳定的疾病状态）实现病灶管理。由于本研究存在回顾性设计局限、基线失衡及随访期差异，上述发现应被解读为具有提出假说（Hypothesis-generating）作用的探索性证据。未来亟需开展采用标准化影像间隔、平衡随访周期及纳入安全性评估的多中心前瞻性研究，进一步阐明反应深度与持续时间在晚期HCC免疫治疗中的实际临床价值。

参考文献

[1] Kuwano A, Yada M, Tanaka K, et al. Patterns of Response to Durvalumab Plus Tremelimumab and Atezolizumab Plus Bevacizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Anticancer Res. 2026;46(9):5217-5227. doi:10.21873/anticanres.18366
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[3] Cheng AL, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022;76(4):862-873. doi:10.1016/j.jhep.2021.11.030
[4] Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070. doi:10.1056/EVIDoa2100070
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审批编号：CN-196747 过期日期：2027-10-29

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-dsq