在初始发现为晚期结直肠癌患者中，约有10-20%左右可直接进行转移灶和原发灶根治性手术切除，约有15%-30%通过转化治疗,有潜在转变为可接受R0根治术的转移性结直肠癌[1-3]。但是，仍然有约60%的晚期患者没有接受根治性手术的机会。根据NCCN指南[1]，对于不可根治性切除的晚期结直肠癌，如果原发灶不存在梗阻、出血或者穿孔的风险或相关症状，并不推荐对原发灶进行切除。
2015年Hu等发表在JAMA Surg文章似乎进一步支持IV期结直肠癌患者原发灶无需切除[4]。正如其题目一样“Less Surgery，Improved Survival”，研究者发现IV期结直肠癌的切除率由1988年的74.5%降至2010年的57.4%，而相对的生存率却从8.6%升至17.8%。这一趋势在2001-2010年更为明显。对于这个现象的解释，Hu等认为是由于2001年后多个治疗结直肠癌药物的出现提高了IV期患者的疗效，同时原发灶切除率下降了，故IV期患者的生存延长与原发灶切除无关。笔者对此观点持保留态度。首先，JAMA研究当中未能提供原发灶切除患者和未切除患者的药物治疗情况和分别的生存情况，进而简单地否定原发灶切除无益于生存延长值得商榷。第二，近10年，不仅晚期结直肠癌的药物治疗效果明显提高，同时内镜下治疗的技术也有了长足进步，不难想象曾经必须通过急诊手术来解决有症状原发灶的情况也会下降。第三，在局部进展期的结肠癌和直肠癌中，几项研究显示腹腔镜下切除对比开腹切除，长期疗效无明显差异[5-6]。但围手术期安全性上，腹腔镜更具优势(住院天数短，失血量小，术后并发症少)[7]。因此外科微创手术的广泛推广将会为更多的IV期结肠直肠癌患者提供高效安全的手术机会。因此，单纯地根据手术量来否定手术价值恐怕还难以令人信服。当前，我们更应该慎重评估无症状的不可治愈的晚期结直肠癌切除原发灶相关因素。这些因素包括：原发灶切除的价值和意义、出现原发灶相关并发症的高危人群、手术和全身系统治疗的关系、手术切除时机和手术安全性等。
一、原发灶切除的价值
1.原发灶切除可能延长生存
十余年前，即使是晚期的结直肠癌，手术切除原发灶也是重要的治疗手段之一。Cook等回顾性地报道了美国1998-2000年间晚期结直肠癌的统计数据，其中原发灶切除率高达66%[8]。并且无论结肠癌还是直肠癌，原发灶切除的患者1年生存率和总生存期均高于未切除组。Ruo等发现针对无症状的不可根治的晚期结直肠癌，手术切除原发灶可明显延长中位生存时间(16 vs. 9 月)[9]。相似的研究还有很多，但这些研究多是总结2000年以前的病例。由于当时结直肠癌的药物仅停留在氟尿嘧啶单药的阶段，总体上生存期都在1年以内，故外科切除原发灶在晚期结直肠癌治疗中还占据主导地位。不过，近年来仍有多项研究和Meta分析显示手术切除原发灶可延长晚期患者4-6个月的生存时间[10-12]。遗憾的是显示生存获益的诸多研究均是回顾性的，且多数为小样本的单中心研究。加上研究人群的异质性非常高和严重的选择偏倚，从而导致晚期患者可从原发灶切除获益这一结论未能完全令人信服。
在结直肠癌当中，也有两种情况值得我们借鉴。1、局限性腹膜转移：尽管腹膜减瘤术联合腹腔热灌注化疗很难达到真正意义的R0根治，但是多个研究还是支持患者可能从腹膜减瘤术得到生存获益[13-14]。2、局限性肝转移：尤其是初始为不可切除的肝转移，通过转化治疗变为了可切除的肝转移，这种情况下通常仅有一小部分患者达到了长期治愈，而更多的在切除后还会出现复发。但是目前的数据都支持即使出现复发，那么这些肝转移的患者也从手术切除中得到生存获益[3,15]。特别是在CELIM研究还发现，甚至对于R1切除来说，患者也生存也有和R0切除相似的获益[3]。那么，综上所述，这些都提示我们对于不可根治的无症状的IV期结直肠癌，原发灶切除也极有可能给部分患者带来生存上的获益。
2.原发灶切除可能改善生活质量
如果不切除原发灶，在接受后续的全身治疗时，原发灶随时有出现肠道并发症比如梗阻、穿孔、出血、腹腔感染等风险。尽管最近15年，无论是细胞毒药物(奥沙利铂、依立替康)，还是生物靶向药物(西妥昔单抗、贝伐珠单抗、瑞格非尼等)的出现明显改善了晚期结直肠癌患者的生存情况。比如，Memorial Sloan-Kettering癌症中心总结的233例病例中，仅有11%的患者在系统治疗期间出现了原发灶相关的并发症[16]。这其中有16例(7%)接受了急症外科手术，10例(4%)接受了非手术的干预，如支架置入或放疗。但是，我们还是可以看到，尽管目前有效的系统治疗(化疗+靶向治疗)显著性地改善了晚期患者的生存，依然有约10-20%患者因为原发灶相关并发症而需行外科手术或非手术干预[9,12,16]。相对于择期手术较低的术后30天死亡率(3%)，急诊手术的术后死亡率明显升高(16%)[17]。显然筛选出这部分人群进行原发灶的切除是有明显优势的。
从理论上说原发灶切除解除了肠梗阻和出血的风险可能会提高系统治疗的耐受性和改善生活质量。但是，目前尚无研究专门对原发灶切除前后的生活质量进行评估。
需要强调的是，对于IV期不可治愈结直肠癌这个异质性特别的高群体，当前的研究主要都是不进行病人筛选的回顾性病例总结和分析。这样的研究是无法指导我们临床如何选择哪些患者可能从原发灶切除中得到最大获益。故这个问题至今尚缺乏指南或专家共识。众所周知，EGFR抗体最初在所有晚期结肠癌中应用并没有看到明显的生存获益。而当筛选出RAS基因和BRAF基因均为野生型患者时，这个特殊人群的生存获益则是非常显著的[18,19]。同样，笔者认为当我们能筛选到一个合适的群体，原发灶的切除也会给这部分患者带来明显的生存和生活质量的获益。下面是笔者认为应考虑是否应行原发灶切除的几个重要因素。
二、原发灶切除需考虑的几个因素
1.是否原发灶出现梗阻、穿孔或出血的风险较大
尽管部分IV期结直肠患者初诊时没有或仅有轻微的梗阻症状，但通常认为左半结肠较右半结肠出现梗阻的几率更高，尤其相关研究显示左半结肠行急诊手术的比率明显高于右半结肠(36% vs 18%)[20]。一项来自韩国的研究显示肿瘤位于直肠或肿瘤大于5CM时，容易出现需外科或内镜进行原发灶相关并发症干预的情况[21]。而另外一项日本研究则提示当肠镜无法通过肿瘤时，这类患者1年内需外科干预的比率较高[22]。故我们可以看到左半结肠癌、肿瘤大于5CM及肠镜无法通过的患者都有潜在从原发灶切除术中获益的可能。
同时，在这里需要特别提及一下直肠癌原发灶的处理。由于直肠癌的手术风险要高于结肠癌，且还存在是否能保留肛门这个影响生活质量的重要因素[6]，故利用姑息性放疗也是解除原发灶相关并发症的一个重要手段。目前，法国进行的GRECCAR8的随机对照研究就是关注晚期直肠癌是否可从原发灶切除中获益[23]，我们期待期最终结果的报道。
2.是否位对于全身系统治疗敏感
通常，一线治疗期间病情进展是预后差的一个重要独立因素[24]。因此，原发灶切除也应尽量选择对全身系统治疗敏感的人群。近期多项研究均提示无论是化疗还是化疗联合+靶向治疗，左半结肠癌相对疗效要好[25-26]。那么对于全身系统治疗敏感的患者，尤其是原发灶来源于左半结肠，在考虑手术时可以更积极一些。因为这类人群即使在围手术期间病情进展，由于他们对系统治疗相对敏感，故后续治疗也比较容易控制病情。
3.是否RAS及BRAF基因均为野生型
上文已经提到RAS基因野生型是EGFR抗体治疗获益的重要预测指标。同时，最新的结直肠癌分子分型也显示当出现复发转移后，RAS及BRAF基因均为野生型的患者多属于分子亚型第二组，这个亚型组在出现复发转移后通常是生存时间最长的[27]。在CELIM研究中，初始肝脏不可切除人群中，通过转化治疗有36名患者成功的施行了R0手术，但是3年后的复发率为92%。回过头看这些肝转移灶切除不是真正意思的根治术，但是患者还是从手术中有明显的生存获益。因此，CELIM研究者提出一个重要理念：这些R0的肝切除术不是治愈性的切除手术，而当做是为延长患者生存的更多一线治疗手段。笔者认为这个理念是可以同样移植到预后较好的RAS及BRAF基因均为野生型这个人群。我们把原发灶切除可以看作是在系统治疗之外，为延长无疾病进展时间(PFS)的多一线治疗手段。
4.手术时是否为肿瘤负荷相对较小，病情相对平稳时期
是否初诊时就切除原发灶，我们将期待CAIRO4和SYNCHRONOUS这样的III期随机对照临床研究予以回答。但是笔者认为即使这两个研究结果为阴性，我们也不应该否定原发灶切除的意义。因为CAIRO4和SYNCHRONOUS仅回答了这类患者是否适宜在初诊时就首选手术切除原发灶。实际上我们借鉴一下结直肠癌肝转移的经验上，多数情况手术时机会选择在新辅助治疗后。由此类推，对于不可治愈的晚期结直肠癌来说，当系统治疗有效后，肿瘤负荷减少，肿瘤细胞倍增比较缓慢时，此时进行手术会减少术后转移病灶迅速生长的风险。肿瘤负荷的大小如何量化，目前很难有一个统一标准。我们同样可参考肝转移复发风险的相关指标[28]，如CEA水平，转移器官数目，每个器官的转移灶数目和大小，C反应蛋白水平等，来帮助评估肿瘤负荷。
5.是否患者的体力情况和伴随疾病不影响术后恢复
对于晚期结直肠癌患者来说，手术本身就是姑息性的，故治疗目标就是以最小的代价来完成原发灶切除。目前针对腹部手术和麻醉都有相应的风险评估体系，其目的就是减少手术后相关的并发症和死亡率，故在这里就不赘述。
显然对上面5个因素如果回答是的越多，就越倾向手术。简单概括一下，就是对于原发灶来自左半结肠的，原发灶较大或肠镜无法通过的，系统治疗敏感的，RAS和BRAF均为野生型的，治疗后肿瘤负荷相对较小，体力状态比较好的这类患者，我们还是推荐应更积极去手术切除原发灶。
虽然选择原发灶切除带来了诸多优势，例如可能的生存获益、降低高危人群肠道并发症的发生等。但不可否认，作为一种有创的治疗手段，手术本身对身体状况的打击，甚至导致肿瘤快速进展;而且手术本身并发症，也有影响后续全身治疗开始的可能。因此，我们应警惕无选择性地进行原发灶切除。
三、原发灶切除的风险
初诊时为不可治愈晚期结直肠癌直接进行原发灶切除最大的风险就是可能延误甚至丧失系统治疗的时机[16,29]，故当前临床实践中较少采用。目前在荷兰和德国分别进行的III期随机对照研究CAIRO4和SYNCHRONOUS恰恰就是对比原发灶手术切除后进行系统治疗和直接进行系统治疗的生存情况[30-31]。这两个研究的对象就是初诊IV期不可治愈的人群，其首要研究终点是总生存，现阶段都在入组当中，期待这两个研究的结果可以对初始是否即进行原发灶切除给予更明确的答案。
手术本身带来的并发症也会影响后续治疗，甚至增加新的并发症;一项针对7个研究的meta分析提示对于转移灶的无症状结直肠癌来说，相对化疗来讲，姑息性切除能导致更多的并发症，梗阻、出血、以及脓毒血症，这些主要并发症的总发病率是11.8%，继而延迟全身化疗，术后的死亡率约2.7%[32]。一个单中心的研究显示，切除原发灶并没有提高生存，反而出现术后并发症的高风险[33]。当前对于手术是否会带来并发症的升高这点尚未达成共识，也缺乏前瞻性的研究。
由于初诊时通常先给予全身化疗+/-靶向治疗，那么原发灶切除的另一个时机就选择是系统治疗结束后。但是，由于通常这种情况下患者无明显肿瘤相关症状，原发灶切除相关的围手术期风险和不确定的生存获益[34]，就成为重要的考量因素，应提醒临床医生谨慎抉择。尤其是尽管均是原发灶切除，但是由于IV期患者接受过多程化疗，体力和营养状况均比局部进展期的患者差，相应的术后并发症和死亡风险也会增加[32]。
四、总结
综上所述，不可治愈的晚期结直肠癌本身是一个异质性很高的群体，总的原则应该是在多学科讨论下给予每个病人个体化的综合治疗。尽管现在无高级别循证医学证据指导如何选择合适人群进行原发灶切除治疗，且原发灶切除存在延迟全身化疗、手术并发症等一系列风险。但不可否认，原发灶切除给部分病人带来生存延长、原发灶相关并发症减少等获益。故当前我们推荐可以从原发灶部位，原发灶大小，是否对系统治疗敏感，RAS和BRAF的基因状态，充分评估肿瘤负荷，患者体力和伴随疾病状态这几方面全面评估是否应行原发灶切除。同时，我们也期待更多的前瞻性研究来提供依据指导如何筛选能从原发灶切除得到最大获益的人群。
全文发表于2016年1月《中华胃肠外科杂志》
来自： 北京大学肿瘤医院消化内科
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