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【专家访谈】李健教授：晚期肠癌个体化治疗策略

2017年05月18日

整理：Charles

来源：肿瘤资讯

近年来，结直肠癌的发病率逐年上升，且绝大多数患者发现时即为中晚期。随着医学的进步，新兴治疗手段不断出现，越来越多的晚期结直肠癌患者得到了有效治疗，部分患者可以长期带瘤生存。【肿瘤资讯】邀请到北京大学肿瘤医院李健教授谈谈如何利用现有技术和治疗手段给患者获益。

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肿瘤资讯：如何依据包括不同分子分型的多因素综合考量去制定一个晚期肠癌的个体化治疗？

李健教授：首先截止到目前，不论是结直肠癌，还是多种实体瘤，都进入到了一个精准治疗的时代。虽然说或许准确的精准我们做不到，但至少依据不同的分子分型去给予患者做个体化治疗是目前的一个主要治疗方向。当然分子分型只是精准治疗的一部分，还包括其它多因素的考量：患者的体力状况、年龄特征、合并疾病、原发肿瘤的不同部位以及肿瘤转移部位等--比如肝转移、肺转移，包括肝转移和肺转移的肿瘤负荷等等，甚至还包括患者的整体治疗意愿。需要多个因素、综合考量，来评估患者的整体治疗策略。

国内有转移性结直肠癌指南，国外NCCN、ESMO指南大家也经常用。所有指南都给予一些相关的推荐意见，基本上是整体性的。但是在临床实践过程当中，需要根据每个患者的不同情况，制定不同的治疗方案。举个简单的例子：RAS基因大家比较熟悉，需要根据RAS基因的状态，决定EGFR单抗如何使用。同时大家也发现，RAS基因也是个预后因素。不同的预后因素有可能决定治疗决策，比如肠癌肝转移。肠癌肝转移RAS突变或RAS野生型，对于肝胆外科医生是采用激进的治疗如切除，还是相对保守的治疗措施，还是有影响的。

当然肠癌根据分子分型去做治疗，目前并不像乳腺癌、非小细胞肺癌那样取得那么好的突破，但是治疗方向是没有问题的。比如RAS基因，和越来越多提到BRAF基因。BRAF是一个非常不好的预后因素，突变患者治疗起来生存情况并不是很理想。但是如何针对BRAF突变的患者采用更合理的治疗，到现在依旧是有争议的。当然我们说，现在我们可以采取更多的化疗、更多的药物去治疗，比如三药联合再加上贝伐珠单抗去针对BRAF突变的患者，目前大家认为是一个可接受的方案。实际上BRAF突变的患者目前在全球采用BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗抑制剂、再联合MEK抑制剂，三药联合针对这种特殊类型的肠癌，目前在进行前瞻性的临床研究，我们希望能有好的结果去指导对这种患者的治疗。再比如HER2阳性的肠癌，HER2阳性的胃癌、乳腺癌非常明确用赫赛汀可以取得很好的疗效，但单纯HER2阳性的肠癌单纯使用曲妥珠单抗不一定有非常好的效果。但我们知道，如果是RAS野生型的患者，那么曲妥珠单抗的使用可能会取得相对好的效果。

这就是所谓针对不同基因类型的肠癌患者如何采用一些个体化的药物选择。与以前传统的治疗方案相比，这种个体化的治疗相对能比较精准地选择患者，延长患者总生存时间。当然对肠癌来讲，还是缺乏明确的biomarker，需要进一步去探索。

肿瘤资讯：因为现在很多药物都是在临床试验中没有上市，那如何利用现在已经上市的药物来进一步的优化肠癌治疗？

李健教授：这是一个很重要的问题。我们经常会说精准治疗的方向，但是方向毕竟不能代表国家整体的治疗概况。我们国家不是发达国家，虽然说会做一些前瞻性的研究，但这种前瞻性的研究是一种引领性的，最终回归到临床实践，对于广大国内患者来讲，还是基于现有的主要药物去治疗。

现有的主要药物还是常说的三大类细胞毒药物，两种到三种分子靶向药物。在探求根据不同的biomarker如何给患者做精准治疗的同时，也需要把现有这几个武器用好。因为结直肠癌的患者经常大家讨论的一个问题就是病人身体状态还比较好时就没有药可治疗了，因为现有的药物比较匮乏，那就要求我们把这几个药用得更好，让它们能够发挥最大的潜能给患者提供最大的帮助。比如奥沙利铂的主要问题在于累积性的外周神经毒性，那么现在利用的比较多的就是OPTIMOX模式去减轻这种神经毒性，以更好地保证奥沙利铂的应用强度问题。包括伊立替康，有些人会认为它有一些个体差异比较大的毒性反应。那么应更多地去推行患者去进行UGT1A1基因多态性检测，利用它去预测患者可能出现的对伊立替康的反应，来进行预处理或者至少做好预警。这样能够把握好它的毒性，能够更好地使用伊立替康给患者发挥更好的作用。另外还包括我们知道伊立替康大致属于一个FOLFIRI方案。前几年在伊立替康联合卡培他滨，甚至联合替吉奥的治疗方案当中，毒性反应可能会有叠加。特别是联合卡培他滨，大家觉得毒性反应还是比较重的。但实际上在我们自己做的研究，还有国内有一些研究中心的相关研究当中，把原先的3周方案降为2周方案，这样的话单次给药的伊立替康剂量就会降低一些，但不影响整体的药物剂量强度，而这种2周方案治疗安全性还是非常好的。在我们的回顾性分析当中，2周方案跟传统的FOLFIRI方案相比，并不降低病人的疗效，相反有些病人疗效是比较好的。其实病人是比较方便的，因为他有口服的卡培他滨。

所以结合奥沙利铂和伊立替康的例子来讲，如何把现有的药物能够更加合理的使用好，对于临床实践是一个很现实的问题。而且对于广大的在二三线城市的人群使用这种药物、把握好这种药物治疗，实际是一个更重要的问题。

肿瘤资讯：现在是一个MDT的时代，很多医院都开始利用多学科去协作。那么您认为在晚期肠癌中，怎样去做多学科协作来改善患者的生存呢？

李健教授：多学科协作对结直肠癌来说相对显得更重要。以消化道肿瘤举例，胃癌、肠癌、胰腺癌、食管癌等这几个病种当中，对于晚期的结直肠癌，多学科协作的作用、价值是体现得更淋漓尽致的。或者换句话说，这种疾病更需要多学科去协作，包括肿瘤内科、胃肠外科、肝胆外科、影像科、放疗科、病理科、超声科、胸外科等等，太多的科室都需要参与到这个疾病治疗过程当中来。

前期的经验已经告诉我们，这种多学科诊疗模式可以给患者在第一时间提供一个相对来讲准确率或者说正确率更高的一个选择。因为我们经常说一句话，很多患者不太具有第二次选择的机会，第一次选择一旦错误了，后面就很难弥补。所以说这种多学科治疗模式，在很大程度上能够避免患者走歪路，尽可能情况下给患者在初诊的时候就制定一个合理的治疗方案。这点已经得到了很多从政府部门到学术团体的，包括临床医生比较多的共识。

多学科存在的主要问题是，我们国家开展多学科现在已经将这种模式推广很多了，但是这种模式现在普遍缺乏后期的追踪。这种追踪就在于这种模式做了之后，病例讨论完了，到底是否给患者提供了益处？患者是否真正执行了？如果没有执行，是因为患者自身的原因？还是不认可MDT的模式？或是说MDT提出的治疗策略患者回到当地医院之后无法执行（条件问题、费用问题）？非常重要的一点就是如何去改善现有的MDT模式，这些是重要的考量因素。

现有的主要困难我们认为在于这方面，并没有系统去研究。但是我们自己目前正在国内的年轻患者中开展一项这方面的研究，就是希望看看这种遍布全国的多中心诊疗模式，到底是否给晚期消化道肿瘤患者提供最终的生存获益，包括它的执行情况到底如何。如果没有出现非常好的结果，问题出在哪里，如何根据这些问题去改善现有的MDT模式，也是我们目前正在做的一个前瞻性的临床研究工作。

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