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胰腺癌新型生物标志物：EphA2-外泌体

2017年02月08日

编译：guojiangui

来源：肿瘤资讯

美国休斯敦卫理公会研究所纳米医学部的Ye Hu教授及其同事开发出一项新的血液检测技术，能检测出胰腺癌患者体内存在较多的肿瘤源性外泌体(exosome)的蛋白标志物EphA2-外泌体，今后可望用于胰腺癌的早期诊断。

胰腺癌死亡率高达90%左右，被称为“癌症之王”，近年来乔布斯等多位著名人物都死于胰腺癌。因为没有特异症状，胰腺癌的早期诊断非常困难，确诊时通常肿瘤已转移到其他脏器，导致手术成功率和术后5年存活率都很低。Nature Biomedical Engineering报道了一项可快速、便宜、超灵敏的从胰腺炎中诊断胰腺癌。

尽管胰腺癌侵袭快，转移早、高复发率而导致预后极差，但现今并没有FAD批准用于非侵袭检测胰腺癌的试剂。

为了降低胰腺癌的发生率和死亡率，迫切急需开发可以分辨胰腺癌和慢性胰腺炎的生物标记物。

在最近的这篇文章里，美国休斯敦卫理公会研究所的Ye Hu教授及其同事描述了一种可以从最少1ul血浆定量分析肿瘤分泌的外泌体。

外泌体由细胞内的多泡小体（multivesicular bodies）与细胞膜融合后以外分泌的形式释放到细胞外，直径约为40nm - 100nm。细胞外囊泡广泛存在于细胞培养上清以及各种体液（血液、淋巴液、唾液、尿液、精液、乳汁）中，携带有细胞来源相关的多种蛋白质、脂类、DNA、mRNA、miRNA等，参与细胞间通讯、细胞迁移、血管新生和免疫调节等过程。在糖尿病、心血管疾病、艾滋病、慢性炎症疾病以及癌症中都发现细胞外囊泡水平的升高，它们很有可能成为这类疾病的诊断标志物，因此，对细胞外囊泡进行准确的定性和定量研究显得尤为重要。

现也已经证实外泌体在多药耐药、放射诱导的旁观者效应、上皮间质化的作用。而且，外泌体能够形成转移前的小生境并且能够帮助肿瘤细胞逃避机体免疫细胞识别。外泌体还能参与形成血管。这些表明分泌的囊泡在肿瘤的发展和预后中的重要性。

外泌体促进肿瘤侵袭和扩散主要是通过EMT--上皮间质化。细胞通过EMT改变分子表型，改变形状（细胞变为狭长导致细胞缝隙链接强度下降以及移动能力增强)。EMT主要通过各种信号通路如TGFTGF-β1, Wnt proteins, EGF, HGF和 MMPs等之间的相互作用而产生。外泌体在肿瘤的快速转移也表现于其参与血管的形成。这种机制与缺氧区域高度相关。外泌体蛋白质分析可以发现IL-8和VEGF（可参与新血管形成）表达量增多。在另一个实验中，CD105+ 肾癌干细胞来源的外泌体可以增加肺部转移的能力。

在该研究中，这个团队利用一项特别的方法定量分析与特色疾病状态相关的外泌体。

该研究团队从128种不同的膜蛋白中鉴别出一种外泌体的标记物EphA2，EphA2在人的胰腺癌中特异性高表达相较于慢性胰腺炎和正常的胰腺组织。

在这项初步的研究中，该团队分析了48个正常对照者、48个胰腺炎的患者和49个胰腺癌患者（stage I-III）。

这个试剂利用抗体鳌合的纳米金属球和纳米棒，通过外泌体特异性抗的传感芯片捕获外泌体，当捕获外泌体时芯片产生一个局部的等离子效应可增加肿瘤分泌的外泌体检测的特异性和敏感性。

结果显示，相比于正常对照者，该试剂检测胰腺癌分泌的EphA2-外泌体的敏感性为94%，特异性为85%。相比于慢性胰腺炎的患者，EphA2-外泌体的敏感性为89%，特异性为85%。

该研究的作者写道，这个结果预示着血液中的EphA2-外泌体与胰腺癌密切相关，包括早期胰腺癌。今后可望用于胰腺癌的早期诊断。

然而，这样研究中利用该方法来诊断胰腺癌采用的一种proof of principle方法来研究的，建议作者，可以利用该方法定制诊断和监测其他肿瘤和感染的试剂。

EphA2-外泌体潜在用于诊断其他类型的肿瘤，但是还需要更进一步研究。他们补充到。

相关成果已发表在新一期美国《自然-生物医学工程》上。

一句话点评：这种外泌体特异性标志物可以作为胰腺癌的生物标记物，具有极高的临床价值。它能够在极大程度上协助临床医生鉴别胰腺癌与慢性胰腺炎。

参考文献：

[1] Kai Liang, Fei Liu, Kenji Yokoi & Ye Hu. Nanoplasmonic quantification of tumour-derived extracellular vesicles in plasma microsamples for diagnosis and treatment monitoring. Nature Biomedical Engineering. 0021 (2017). doi:10.1038/s41551-016-0021

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编