编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
胰腺癌的治疗非常困难，争取根治性手术是获得治愈的唯一机会，哪些患者可以直接手术，哪些患者需要新辅助治疗后再做手术，哪些患者根本没有手术机会，这些都直接关系到患者最终治疗结果。本文就此问题进行了深入讨论。
研究显示胰腺导管腺癌（PDAC）只有10%-20%的患者有机会手术切除，不过手术需保证安全性和肿瘤有效切除，这是多学科共同努力使患者获得长期生存的要求。过去几十年，在较大医学中心里胰十二指肠切除术（PD）后死亡率已由30%降至1%，虽然手术安全性有了很大进步，但手术作为首选治疗时，PDAC患者的长期生存并无明显改善。
多项研究显示辅助治疗患者有生存获益，但高达47%采用手术切除作为首选治疗的患者未接受任何辅助治疗，主要因为术后恢复延迟或早期疾病复发。这些手术缺点在边界性可切除（BR）胰腺癌患者中尤为突出，因此认真分期、评估以及术前治疗十分必要，需要明确哪些患者最有可能从完全性手术切除中获益。美国的Denbo博士在Surg Clin N Am杂志上就BR定义、影像学标准、治疗手段等进行了详细介绍。
确定边界性可切除患者
任何需要高风险手术治疗才有可能治愈的PDAC患者都需要仔细评估。新诊断PDAC的患者多伴有其它医学状况，对胰腺切除可能产生各种影响，因此要求外科医生采用合适的方法以确保完整有效的初始评估。肿瘤与关键血管的解剖关系应由CT确定，还应考虑其它非解剖因素，如胰腺外疾病、并发症和功能状态。综合如上信息，患者可分作潜在可切除或是边界性可切除。
Denbo博士所在MD Anderson癌症中心建立了一整套方法，对所有局限期PDAC患者进行体检、实验室检查和影像学评估，结果以“ABC”代替，A指解剖学是否适合手术，B指癌症生物学行为或分期，C指患者状态或PS状态以及是否适合手术（图1）。制定治疗计划以及多学科讨论时，患者分作临床可切除（CR）或BR，以BR-A、BR-B、BR-C命名。
BR-A患者无严重并发症，无可疑胰腺外肿瘤侵犯证据，图像解剖学结果满足BR ；BR-B患者无严重并发症，图像解剖学结果满足BR，可疑胰腺外肿瘤侵犯的证据：（1）未确定的肝损害；（2）胆红素正常时血清CA199≥1000 U/mL；（3）活检证实区域淋巴结受累；BR-C是高龄（≥80岁）或存在需要仔细评估的严重并发症、PS状态较差（ECOG≥2），可伴有可疑胰腺外肿瘤侵犯证据。
实践工作中，应首先评估患者状态是否适合胰腺手术（图1）。因无法纠正的并发症、体质较差的患者不需要接受进一步手术切除评估，也不考虑术前治疗，应当进行姑息治疗或支持治疗。如果患者目前不适合手术，但潜在可逆，那么术前治疗应着重优化患者医学状态，这类患者多为BR-C患者，通常年龄较大（中位年龄75岁）、ECOG评分较高，ECOG高评分多继发于心肺疾病（63%）。
图1 胰腺癌患者初始评估与分类
如果患者状态适合手术，接下来应进行生物学分期，影像学检查证实的远处转移是切除禁忌症，但许多时候只是怀疑，并非明确诊断转移，这些患者称作BR-B，需接受化疗后重新分期。同样如果患者CA199水平很高，但影像学检查阴性，应考虑为BR-B，也应接受化疗后重新分期。
接下来应考虑原发肿瘤的局部解剖学因素，尤其是无转移且适合手术的患者，必需仔细影像学评估，采用标准解剖学标准将肿瘤分作可切除、边界可切除或局部进展期。适合手术切除且无远处转移证据的和边界性肿瘤都认为是BR-A，先接受化疗±放化疗，手术前重新分期。
上述方法评估能鉴别至少50%的患者具有边界性特征。术前治疗后只有37%的BR-C患者能接受手术治疗，不能手术的原因是PS评分差或发现转移性疾病，BR-C患者手术和未手术者中位生存分别为38.6和13.3个月。术前治疗后大约有46% BR-B患者行手术切除，46%因远处转移无法手术，BR-B患者中PS状态差者并不多见，手术和未手术者中位生存分别为33和11.8个月。BR-B和BR-C患者术前治疗中局部进展很少见（图2）。BR-A的治疗后面阐述。
图2 术前治疗的BR-B和BR-C患者的结果分布
图像
对局限期疾病应行CT增强扫描，增强扫描可对区域或远处转移提供详细信息，明确原发肿瘤的局部侵犯程度。CT增强扫描帮助外科医生确定是否可切除以及是否可能获得边缘阴性的切除。多排螺旋CT在胰腺癌分期中应用最广，多用于新患者评估，对分期、远处和区域性转移、局部胰腺外侵犯邻近重要血管结构很有价值，NCCN推荐所有怀疑PDAC患者初始评估应行CT评估。
MD Anderson癌症中心的胰腺CT扫描用水作为阴性口服对比剂，由肝顶开始扫描全肝，层厚2.5mm。然后 125 mL碘增强剂静脉注入，3-5 mL/s，胰腺期/动脉期图像采用团注追踪，腹腔动脉水平的主动脉肝顶段到髂嵴段的亨氏单位达100时开始扫描，每10秒一张，门静脉期图像在胰腺期后20秒开始扫描。
门静脉期通常是观察肝转移的最佳时相，门静脉期后15秒开始延迟图像采集，图像重建厚度2.5mm，冠状面和矢状面重建厚度0.625mm 和1.25mm。原发胰腺肿瘤在胰腺期观察最佳，通常是低密度影，周围正常胰腺组织密度增高。胰腺期/动脉期能详细显示腹腔动脉分支和肠系膜上动脉（SMA），使临床医生明确重要的动脉解剖结构变化，明确肿瘤是否有动脉侵犯。
40% -45%的患者肝动脉解剖有变异，术前影像学检查明确明确变异十分重要，可能会影响手术计划。15%的患者有副右肝动脉，最常起源SMA，向后达胰腺和胆管后外侧；2.5%的患者有替代肝总动脉（CHA），起源SMA，与副右肝动脉动走行一致。肠系膜上静脉（SMV）和门静脉（PV）在门静脉期评估最佳。
CT分期评估有无血管受累的敏感度94%，特异性84%，外科医生应格外注意肿瘤-静脉界面、静脉轮廓和畸形。根据影像学特征有多种预测血管受累的分类方法，可用于手术计划制定。外科医生应鉴别胃网膜静脉、结肠静脉、肠系膜下静脉（IMV）、SMV的空回肠分枝，这些血管走行多有变异，引流直接影响手术重建SMV-PV，约40%的患者可能出现这种变异。
描述血管受累的术语已标准化，后面将有详述。血管受累≤血管环周180度定义为接界。血管受累＞180度时定义为包绕，正确分期并明确血管是否受累是制定治疗计划的基石，不能忽视。
可切除性定义
为了方便分类，MD Anderson癌症中心采用图像标准定义CR肿瘤：（1）无胰腺外疾病；（2）肿瘤与腹腔动脉、肝动脉和SMA间组织间盘清晰；（3）允许SMV-PV汇合、接界和包绕存在，但血管需能重建。局部进展期（LA）肿瘤定义为：（1）腹腔动脉包绕；（2）包绕肝动脉，没有血管重建可能；（3）SMA包绕＞180度；（4）SMV-PV汇合处阻塞，无血管重建可能。根据影像学标准CR患者是R0切除的侯选。
NCCN定义可切除PDAC：与腹腔动脉、SMA和CHA没有接界，与SMV-PV无接界，或是≤180度接界但静脉轮廓规则。胰腺头部/钩部的LA PDAC定义：与SMA接界＞180度，与腹腔动脉接界＞180度，与SMA第一空肠分支、空肠近端引流静脉接界，无法重建的SMV-PV受累或阻塞。
2001年Mehta描述了一组边缘性可切除患者，术前接受放化疗，达到降期、增加切缘阴性切除可能性。边缘性可切除定义为SMA、SMV、PV血管周围脂肪间隙模糊＞180度，且长度＞1 cm。NCCN在2006年采纳BR一词描述局限期患者，此类患者介于CR和LA间，如果首选手术切除，切缘阳性的风险更高，因此NCCN推荐术前治疗。
几组影像学特异表现可用于定义BR PDAC。在MD Anderson癌症中心，定义BR肿瘤的图像标准如下：（1）与腹腔动脉接界；（2）与肝动脉接界或是只有小段动脉被包绕；（3）与SMA接界≤180度；（4）SMV-PV汇合处只有小段阻塞，可以切除和重建。AHPBA、SSO和SSAT的BR PDAC定义：与腹腔动脉既没有接界也没有包绕，CHA只有小段接界或包绕，可以重建，与SMA接界＜180度，或与SMV-PV接界或包绕静脉但仍适合切除和重建。MD Anderson癌症中心和AHPBA/SSO/SSAT定义的不同主要在于SMV-PV受累程度，上述定义可在可切除肿瘤中区分BR。
NCCN的BR PDAC定义已有多次变更，现在包括：与CHA接界的头部/钩部肿瘤，但未延伸至腹腔动脉或是肝动脉分支处，与SMA接界≤180度，与SMV或PV接界≥180度或接界＜180度但轮廓不规则或SMV-PV血栓但血管可切除或重建，或是与下腔静脉接界。体尾部肿瘤在如下情况时分作BR：与腹腔动脉接界≤180度，或虽接界＞180度但未累及主动脉和胃十二指肠动脉（表1）。
一项评估术前FOLFIRINOX（叶酸、氟脲嘧啶、依立替康、奥沙利铂）和放化疗的多中心研究里，定义BR PDAC为影像学上表现为局限期，伴有1个或多个如下表现：（1）肿瘤和SMV-PV交界≥180度；（2）小段SMV-PV阻塞，其上下静脉正常，可切除重建；（3）肿瘤和肝动脉小段交界，其上下动脉正常，可切除重建；（4）腹腔动脉或SMA间的交界＜180度。
虽然BR定义缺少共识，但仍有一些共同认知，所有BR标准中都包括能否重建受累的SMV-PV或肝动脉。解剖学上可切除性非常依赖外科医生的经验和判断，不可忽视。边界性可切除标准排除了累及SMA＞180度的肿瘤，肿瘤如果累及神经和组织外膜，表明肿瘤侵袭性生学行为，单独手术很难克服。
表1 BR PDAC定义
治疗
尽管BR PDAC定义不同，但可达成共识的是这些患者手术切缘阳性风险增加，术前治疗非常重要。Rich和Evans最初描述术前治疗的潜在获益包括如下：（1）早期治疗微转移病灶；（2）更高比例的患者接受多学科治疗；（3）选择局限期患者和较好生物学行为的肿瘤，最可能获益于手术治疗；（4）增加R0切除可能性；（5）较小的放疗野且组织氧化较好。
MD Anderson癌症中心所有BR PDAC患者均在术前接受化疗或放化疗或二者均行之，现在多数患者接受吉西他滨联合纳米紫杉醇或FOLFIRINOX方案，患者还接受外照射治疗50.5 Gy，28次完成，或30Gy10次完成，增敏剂为5氟脲嘧啶、吉西他滨或卡培他滨 。BR PDAC最常见的治疗顺序是2-4个月的化疗，然后化放疗，手术前休息6周。每2个月重新分期一次，外科医师和多学科组达成可安全获得R0切除共识后行胰腺切除，患者有机会治愈。
重分期包括胰腺CT和CA199检测。Katz根据RECIST标准对129例BR PDAC患者完成术前治疗后进行影像学评估（图3），术前治疗包括含吉西他滨的化疗然后放化疗（30 Gy-50.4 Gy）或单独放化疗，120例完成治疗重新分期，84例疾病稳定，15例部分缓解，23例进展，没有患者获完全缓解。所有患者接受MD Anderson癌症中心和AHPBA/SSO/SSAT分类，只有1例患者降期，大约80%患者分期不变，20%分期上调。CT重新分期的主要目的是排除疾病进展，并不是为了证实降期。
图3 129例BR患者术前治疗后的结果，降期和进展均不多见
Donahue报道了BR和LA胰腺胆管恶性肿瘤患者接受术前化疗，CT/MRI重新分期，就血管受累而言只有71%的敏感性和58%的特异性。
Ferrone报告了BR和LA PDAC患者，接受术前FOLFIRINOX±放疗，30%术后影像学检查提示可切除，多数患者仍为LA（48%）和BR（22%），主要是因为大血管结构周围无清晰的脂肪间隙，不过92%患者获R0切除，常规横断扫描不能区分纤维组织和肿瘤。
CA199水平的测量非常重要。 Tzeng比较了BR PDAC患者术前和术后CA199水平，所有患者术前CA199水平≥40 U/mL，总胆红素水平≤2 mg/dL，术后116例CA199水平下降，47例达正常。术后CA199水平是胰腺切除术是否失败的预测指标，切除肿瘤患者中CA199正常化与改善中位总生存有关。完成术前治疗后，如果患者无影像学进展表现， CA199水平下降且患者状态适合，应尝试手术切除。
最近报道160例BR PDAC患者，BR-A 84例、BR-B 44例、 BR-C 32例，125例完成诱导治疗，重新分期，43例不适合手术：PS评分差、远处转移和不可切除的局部进展期疾病。79例手术治疗，9例隐匿远处转移，4例LA，余66例原发肿瘤大体完全切除，94%获R0切除，4例镜下切缘阳性，26例淋巴结转移，56%部分或完全病理缓解。BR-A、BR-B和BR-C切除率分别为38%、50%和38%，全组总生存18个月，5年生存18%，66例完成治疗患者的总中位生存40个月，5年生存36%。上述数据支持有计划多学科前瞻性研究治疗BR PDAC。
手术技术
一旦决定手术切除，外科医生必需注意安全性原则和肿瘤有效切除原则，这样才能保证治愈可能。局限期PDAC首选手术切除，几个因素与生存改善相关：肿瘤直径较小，组织学分级良好或中分化，缺少淋巴结转移，阴性手术切缘，接受辅助治疗。虽然很多变量不在外科医生控制范围内，但病理切缘阴性和患者能否接受术后治疗深受手术技术和术后并发症影响。
一项大型研究中42%患者发生切缘阳性的疾病进展，另一项局限期PDAC尸检发现首选手术切除的患者80%死于局部复发，15%死于单独的局限复发，5/6个切缘阳性PD的患者局部复发。切缘阳性胰腺切除应视作患者选择、治疗策略选择和手术技术失败。PD中常规切除节段SMV-PV首次出现于1996，是获得切缘阴性的安全方法，肿瘤和SMV-PV切除间隙消失是解剖学结果，并不一定表示是侵袭性肿瘤生物学行为。
BR-A肿瘤行PD需要高水平技术，肿瘤学原则和血管手术必需同时满足，以获得如下手术目的：
（1）维持肝动脉血流；（2）暴露并仔细分离SMA；（3）保留来自胃、脾和肠道的门静脉血流，使左侧门静脉高压风险最小化。
肿瘤包绕SMV-PV汇合处的手术很具挑战性，因为它限制近端SMA暴露，无血管受累时，SMV-PV自胰腺和钩部游离后，血管汇合处被拉至患者左侧，便于近端SMA暴露，而SMV-PV肿瘤包绕时该操作无法进行。SMV-PV包绕时需分离脾静脉，便于牵拉SMV-PV至患者右侧，由肿瘤尾端进入SMA外膜间隙，然后进入SMA近端。分离后腹膜组织后，肿瘤和标本只由SMV-PV处连接。远近端血管明确后，患者肝素化，血管切除，切除水平应确保切缘阴性，但应尽量保留更多的静脉。
门静脉血流在静脉吻合、静脉修补等后可恢复。切除浸润的肿瘤需要结扎3个引流胃的主要静脉：冠状静脉、右胃静脉和右胃网膜静脉。脾静脉结扎后胃的静脉流出减少，如果IMV直接引流进入SMV，那么行脾肾转流以预防左侧门脉高压。如果IMV引流入脾静脉，则不行转流。
当肿瘤位于胰腺头部并向胃十二指肠动脉延伸包绕肝总和肝固有动脉时需行动脉切除，此外畸变的肝右动脉或CHA很容易被胰腺头部肿瘤侵犯。动脉切除的原则与静脉切除一致。动脉切除后，隐静脉植入或聚四氟乙烯植入后可恢复肝动脉血流。
SMA切缘是PD后最易阳性的切缘，Johns Hopkins尸检研究显示80%局部复发，15%只是孤立局部复发，这说明遵循手术原则的重要性。Katz评估194例CR和BR PDAC术前放化疗与SMA切缘关系，15例R1切除，SMA切缘最易受累，另40例切缘阴性，但切缘距离≤1mm。术前放化疗者SMA切缘更长，无术前治疗且SMA切缘≤1 mm者总复发、局部区域复发和远处转移发生率最高。CT扫描会高估73%的肿瘤和SMA距离。 Liu等发现SMA切缘距离是术前治疗PDAC患者的无病生存和总生存的独立预测因素。术前放化疗和仔细切除SMA外膜可使SMA切缘最大。
结语
BR PDAC患者是一组异质性患者，治疗后区域或远处复发风险很高。首先应仔细评估、精确鉴别、分期，这样治疗计划才能充分个体化。多学科协作，采取术前化疗和/放化疗，手术患者选择标准是最可能获益于胰腺切除者。手术治疗时，应保证安全性和肿瘤学上合理的切除原发肿瘤，需要仔细行后腹膜切除和血管切除，术后恢复后可行全身治疗，这样患者才有可能获最长生存。
参考文献：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27865281
责任编辑：肿瘤资讯-Lilith
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