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【NEJM】舒尼替尼辅助治疗术后高复发风险肾细胞癌患者

2016年12月28日

编译：Cheryl Chen

来源：肿瘤资讯

血管内皮生长因子抑制剂舒尼替尼能有效治疗转移性肾细胞癌。而S-TRACⅢ期临床试验发现，与安慰剂相比，舒尼替尼辅助治疗显著延长高复发风险肾细胞癌患者无病生存期，但同时面对更高的毒性不良反应发生率。

1. 研究背景

全球每年约有30万新增的肾细胞癌患者，死亡人数达12.9万。原发肾细胞癌（Ⅲ期）的5年生存率为53%，而远端转移的则只有8%。总的来说，原发肾细胞癌的患者约占16%，而超过40%的患者在肾切除后肿瘤复发转移。近年来，转移性肾细胞癌的预后已日益改善，但目前仍然没有根治疗法。多种辅助治疗策略，如细胞因子疗法、放疗、激素治疗等都被用于减少复发，但无一奏效。而被证实有效的抗血管生成治疗，包括血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂舒尼替尼和索拉非尼，也值得在转移性肾细胞癌的辅助治疗中进行尝试。先前进行的Ⅲ期试验（ASSURE）并没有发现舒尼替尼或索拉菲尼用于原发肾细胞癌的辅助治疗会较安慰剂组有优势。而在Ⅲ期临床试验（S-TRAC）中，开展了舒尼替尼对照安慰剂用于辅助治疗术后复发高风险状态的肾细胞癌患者的研究。

2. 研究设计

从2007年9月19日到2011年4月7日，该Ⅲ期研究纳入615名患者在21个国家的99个中心开展随机双盲试验。入组人群年龄大于18岁，UISS标准患有原发肾细胞癌（Ⅲ期或更高）、局部淋巴结转移或两者均有。另一入组标准是组织学证实为肾透明细胞癌，未接受过抗血管生成药物治疗，且肾切除术之前ECOG评分（0-5分）不高于2，术后治疗不超过3-12周。具有远端转移或组织学上未分化的肿瘤，入组前5年第二侧癌发生的，入组前6个月内具有主要心血管事件或顽固性高血压的患者应予以排除。

入组患者进行1:1随机化分组，患者接受为期一年的舒尼替尼（50mg/day）或安慰剂治疗，用四周停两周方案。该研究包括两个队列：全球队列和中国队列，而中国队列的结果尚不成熟，本文数据分析仅包含了全球队列。该研究的主要终点是无病生存期，其定义是从随机日期至首次复发或继发性肿瘤发生或死亡第一天的日期间隔。次要终点包括总生存率（OS）、安全性、健康相关的生活质量。

3. 研究结果

3.1 入组患者

入组的615名患者随机分组（图1），309人接受舒尼替尼治疗，306人接受安慰剂治疗。两组患者的基线特征基本一致（表1），舒尼替尼组（95%CI：5.2-5.6）和安慰剂组（95%CI：5.3-5.6）的中位生存期均为5.4年。截止到2016年4月7日，舒尼替尼组55.6%的患者全程接受治疗，安慰剂组则为69.4%。两组的中位治疗时间接近，舒尼替尼组（0.1-14.9）和安慰剂组（0.03-13.7）均为12.4月。舒尼替尼组中54.2%的患者维持50mg/day的剂量，中位日服剂量为45.9mg（8.9-52.6mg），而安慰机组的中位日服剂量为50mg（6.7-52.8mg）。

图1 入组患者队列情况。终止试验的患者主要原因包括病情恶化、无后续随访、违背方案等。

表1 两组患者的基线特征情况

3.2 有效性

基于盲性独立中心委员会的分析，中位无病生存期的比较中，舒尼替尼组为6.8年（95%CI：5.8-NR），安慰剂组为5.6年（95%CI：3.8-6.6），hazard ratio为0.76（95% CI：0.59-0.98；P=0.03）（图2和表2）。在舒尼替尼组中，复发、第二侧癌发生或死亡的患者为113人（36.6%），而安慰剂组中有114人（47.1%）。到第三年，无病比率在舒尼替尼组为64.9%，而安慰剂组为59.5%。到第5年，分别为59.3%和51.3%。

基于研究者的评价分析，在舒尼替尼组中，复发、第二侧癌发生或死亡的患者为132人（42.7%），而安慰剂组中有158人（51.6%）。中位无病生存期舒尼替尼组为6.5年（95%CI：4.7-7.0），安慰剂组为4.5年（95%CI：3.8-5.9），hazard ratio为0.81（95% CI：0.64-1.02；P=0.08）（表2）。

对高复发风险的患者进行亚组分析，基于盲性独立中心委员会的评价中，舒尼替尼组与安慰剂组的无病生存期具有显著差异，hazard ratio为0.74（95%CI：0.55-0.99，P=0.04）。但在研究者的评价中则无显著差异，hazard ratio 为0.76（95%CI：0.58-1.01，P=0.06）（表2）。

盲性独立中心与研究者的评价分析结果基本一致。但是研究者对复发的定义比盲性独立中心更早，所以二者的分析数据存在一定的偏倚。

图2 无病生存期

表2 中位无病生存期的评价分析

3.3 安全性

在舒尼替尼组，99.7%患者会产生治疗引发的突发不良反应，而安慰剂组则有88.5%。研究者的分析中，认为治疗引起的不良反应分别为98.4%和75.7%。舒尼替尼组中，常见的不良反应有腹泻、掌跖感觉丧失性红斑、高血压、疲劳、恶心等（表3）。3级及以上的不良反应，舒尼替尼组有194人（63.4%）而安慰剂组有66人（21.7%）。严重不良反应的比例在两组中类似，分别为21.9%和17.1%。

表3 药物不良反应情况

3.4 生存质量

两组患者的生活质量相关问卷回收率都很高。在癌症患者生活质量测定量表（QLQ-C30）的分析中，舒尼替尼组的患者得分低于安慰剂组，虽然具有显著性差异，但并没有达到预设的最小临床重要差异值。同样，在欧洲五维健康量表（EQ-5D）的分析中，舒尼替尼组患者得分也低于安慰剂组，但同样没有达到预设的最小临床重要差异值。

4. 结语

该研究发现舒尼替尼组较安慰剂组能延长患者中位无病生存期（6.8年vs5.6年）。然而，将近40%的患者在肾切除后仍能存活10年以上，所以仍需进一步的研究确认舒尼替尼的辅助治疗在长期治疗中是否有效。该试验的阳性结果与之前的ASSURE研究的试验设计相似，但由于ASSURE研究的入组患者包括I期肿瘤患者和非透明细胞肾细胞癌患者，其DFS及OS均为阴性结果，因此本试验的结果或具有一定的不确定性，应用于临床实践还为时过早。另外，2项研究都表明，舒尼替尼与辅助治疗的不良反应有关。

参考文献：

Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2246-2254. Epub 2016 Oct 9.

责任编辑：Lilith

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