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【JAMA Oncol】年轻肠癌患者是否需要行多基因检测？

2016年12月22日

编译: guojiangui

来源：肿瘤资讯

近年来，50岁以下的年轻人中大肠癌的发病率正呈现出上升的趋势。那么这些年轻的患者是否需要进行多基因检测？效益与费用又该如何评估？发表在12月5日的JAMA Oncol上的文章或许有一定启示。

一项新的研究发现，所有小于50岁的肠癌患者都应行多基因检测。

在450名早发肠癌患者经过多基因组合的检测发现16%的患者含有致命基因突变，如果不行多多基因检测，这次突变可能就会被遗漏。

1/3的早期肠癌患者存在基因突变，这个突变频率与NCCN指南报道的每个患者至少有一个致病基因存在突变的结果不符。

这项研究的作者认为,由于遗传性肿瘤的高发，所有的早发肠癌患者建议接受遗传咨询和多基因检测。

这项研究发表12月5日在JAMA Oncology上发表。

该研究的第一作者，美国俄亥俄州立大学综合癌症中心-阿瑟詹姆斯克肿瘤医院和哥伦布Richard J. Solove研究所人类遗传学部副主任，Heather Hampel说：早发肠癌具有遗传性肿瘤的倾向，但是基于检测并未得到普遍推广。很多医院但不是所有医院在对所有的肿瘤患者进行林奇综合征的肿瘤筛查。不同于常规的多基因肿瘤筛查可以为遗传性肿瘤综合征的遗传信息提供参考。

Heather Hampel说：如果一个患者有很强的家族史或息肉瘤，那么常规的肿瘤筛查仅仅只能为癌症的遗传信息提供一般的参考。我们的研究发现所有50以下被诊断为肠癌的患者都需要做遗传性癌症易感基因的多基因检测，为癌症的遗传信息提供参考。包括但不仅仅是林奇综合征。我猜想现在大部分这类患者并没有做癌症遗传学检查。

不仅仅是林奇综合征

癌症是一种发生在老年患者中的疾病，50岁之前被诊断为癌症的患者仅仅占10%。

作者在这篇文章中指出，遗传性肿瘤综合征大约占所有肠癌的5%。尽管遗传易感性的患病率高于早发肿瘤的发病率，但是年轻的肠癌患者进行基因检测的比例明显低于相同年龄的早发乳腺癌患者。

引起肠癌最主要的原因是林奇综合征，主要原因为MLH1, MSH2, MSH6, 和 PMS2, 或 EPCAM等体细胞突变基因微卫星不稳定缺陷。大约有4%-13.5%的早发肿瘤患者为林奇综合征。NCCN指南建议所有小于50岁的肠癌患者做林奇综合征相关的基因检测。

作者指出，由于研究较少，对早发肿瘤患者中出现的除林奇综合征外的其他遗传性肿瘤综合征我们所知甚少，而其他的肿瘤综合征占早发的肠癌患者的一定比例。

发现致病基因突变

在这项研究中，Hampel及其同事，利用多基因组合检测与遗传性肿瘤综合征相关的25个体细胞突变基因的突变频率。

在这450个病例中，患者被诊断为肠癌的平均年龄为42.5岁，37个患者（占总病例数的8.2%）并患有其他肿瘤。

大约1/5（占总病例数的19.2%）病例报告了其至少有一名一级亲属中有罹患肠癌，以及有其他肿瘤的家族史（包括子宫内膜癌，乳腺癌、乳巢癌和前列腺癌）。

402个病人（占总病例数的89.3%）为MMR健全型（MMR-proficient tumors ，pMMR），48个病人（占总病例数的10.7%）为MMR缺陷型（MSI-高或者没有蛋白质的肿瘤）。

多基因检测发现在72个病人（占总病例数的16%）存在75个致病基因或基因突变，仅仅有36个病人（占总病例数的8%）属于林奇综合征，其中有2个病人（占总病例数的0.4%）属于林奇综合征合并其他遗传性肿瘤综合征。

除此之外，有34个病人（占总病例数的7.6%）存在其他遗传性肿瘤综合征。

总共有61个（占总病例数的13.6%）致病基因突变的病人为高或中等外显率基因，11个（占总病例数的2.4%）致病基因突变的病人为低外显率基因。

研究者同时也发现，相比于没有基因突变家族史的病人，有肠癌(45.8% vs 14%; P < .001)和子宫内膜癌(11.1% vs 2.9%; P = .005)家族史的病人更可能出现致病基因突变。

相比于其他遗传性肿瘤综合征的患者，林奇综合征的患者被诊断为分期更早(51.4% vs 25.7%; P = .047)。

尽管大多数被发现的突变的致病基因为已经报道与CRC风险相关，作者指出其中18.1%的突变的基因为与CRC相关性较低。

检测其他家族成员的基因是很重要

Hampel指出，大多数患者的确有意接受多基因检测。由于具有基因检测资质的实验室越来越多，检测费用显著降低，多基因检测更加容易。

大多数保险公司愿意为早发肠癌患者付费，而且大多数实验室甚至还设立财政困难计划为合格的非保险或保额不足的患者提供检测费用。

假如病人存在致病基因突变，那么该患者的其他家庭成员也有必要进行基因检测。顺着突变基因对全家的联级检测，主要是检测包括兄弟姐妹、子女、父母、阿姨叔伯、以及大于18岁的侄子侄女。Hampel解释到，家族其他成员的检测是本研究的重要组成部分，所以我们尝试想尽可能更多的亲属提供基因咨询和基因检测。

Hampel补充到，虽然大多数亲属并不一定发展为肿瘤，所以通过基因检测可以鉴定出那些潜在高危患者并增加癌症生存与预防的方案，进而拯救他们的生命。

谨慎行事

来自美国德克萨斯州休斯顿的MD安德森癌症中心的Eduardo Vilar博士和安阿伯市（美国密歇根州）密歇根大学的Elena M. Stoffel作为该文章的社论者，重申这项研究发现多基因组合检测的益处。

他们写道，利用这样的基因组合可以帮助诊断个体的癌症遗传易感性，进而利用我们现在已知的知识对患者做出基因分型。另外多基因检测可以指导癌症患者及其高危亲属的疾病管理。

然而，由于还有很多重要问题尚未解决，还需要谨慎行事。例如，在这项患者中有1/3的检测出普遍存在意义未名的突变，进而导致患者与医生得到一个未能确定的结果。

撰写社论者提出的另一个问题，如何管控与突变的致病基因相关的风险。由于之前没有报道与肠癌相关的其他基因出现突变导致患者的相对或绝对的肠癌的患病风险增加，那么如何指导相应患者的肠癌和肠外癌症的筛查与预后。

他们还指出，由于大多数年轻的肠癌患者组合内的25个基因并没有出现一个致病基因出现突变，而是与其他癌症相关的基因，或是其他联合基因，或是基因环境相互的关系均可解释小于50岁的肠癌发生率增加。

Vilar博士和Stoffel博士总结到，我们正在进入一个“美好新世界”，旨在发现高危或中危基因的体细胞基因突变的特殊功能，以及这些基因突变与生活方式等因素改变之间的关系。

参考文献：

Rachel Pearlman, MS, CGC; Wendy L. Frankel, MD; Benjamin Swanson, MD; et al.Prevalence and Spectrum of Germline Cancer Susceptibility Gene Mutations Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. JAMA Oncol. Published online December 15, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5194

责任编辑：Lilith

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