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胃癌的空间与时间异质性：预测性生物标志物的不一致性

10月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，具有高度的组织学和基因特征异质性。随着晚期及不可切除胃癌靶向治疗和免疫治疗的飞速发展，精准的生物标志物检测已成为指导临床患者管理的核心环节。常见的预测性生物标志物包括人表皮生长因子受体2（HER2）、程序性死亡受体-配体1（PD-L1）、错配修复（MMR）蛋白、Claudin 18.2（CLDN18.2）以及成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）。然而，肿瘤异质性导致这些生物标志物在肿瘤的不同区域、原发灶与转移灶之间，甚至在治疗前后发生显著变化，给临床诊断和精准靶向治疗带来了巨大挑战。Journal of Gastric Cancer杂志发表了一篇关于胃癌空间与时间肿瘤异质性的综述文章，系统探讨了预测性生物标志物的表达不一致性。本文在此梳理该文中述及的胃癌空间与时间异质性的基本概念、核心生物标志物的表现及其对临床实践的启示。

一、肿瘤异质性的基本概念：空间与时间维度

肿瘤异质性主要可分为空间异质性和时间异质性两大类。空间异质性指肿瘤在空间分布上的差异，具体表现为同一肿瘤内不同区域存在不同的基因或表型克隆的肿瘤内异质性，原发肿瘤与其对应的淋巴结或远处转移灶之间生物标志物表达不一致的原发灶与转移灶差异，以及多个转移病灶之间存在分子特征分化的不同转移灶间异质性。时间异质性则指肿瘤在自然病程演进或经历抗肿瘤治疗后，其基因组和表型随时间发生动态演变。这通常是由于治疗压力下耐药克隆的生存、扩增或耐药细胞的诱导产生所致。

二、核心预测性生物标志物的异质性表现

HER2是胃癌中研究最为深入的生物标志物，曲妥珠单抗联合化疗已被广泛应用于HER2阳性晚期胃癌的一线治疗。然而，HER2的表达表现出显著的空间与时间异质性。在瘤内异质性方面，约22.6%~74.0%的HER2阳性或基因扩增病例存在瘤内异质性，这意味着仅通过局部的内镜活检样本很难代表整个肿瘤的真实负荷，临床建议获取至少5个（理想情况下6至8个）活检片段以减少假阴性或假阳性。在原发灶与转移灶异质性方面，总体人群中的不一致率通常在1%~14.3%之间；而在仅分析HER2 IHC 2+/3+或HER2基因扩增人群时，不一致率可达50%。在时间异质性方面，接受曲妥珠单抗治疗后，会出现29.2%~60.6%的“HER2阴性转化”，提示在二线或后续治疗前应积极对复发病灶进行HER2状态的重新评估。

PD-L1是评估胃癌免疫治疗疗效的重要指标。PD-L1的表达在胃癌组织中同样呈现高度的空间异质性，单块活检标本由于取材局限更容易导致假阴性结果，多中心研究建议通过多点取材或获取4至5个活检组织块来确保评估准确性。同时，肿瘤浸润免疫细胞中的PD-L1表达在淋巴结转移灶与原发肿瘤之间也存在差异，部分研究发现淋巴结转移灶中的免疫细胞阳性率甚至高于原发灶。此外，铂类等化疗方案的应用可能会引起肿瘤组织PD-L1免疫反应评分的时间动态变化，部分患者在治疗后会出现PD-L1阳性率的下降。

关于微卫星不稳定（MSI）/错配修复（MMR）状态检测方法的局限性，MSI检测通常采用包含五个微卫星标志物的聚合酶链式反应（PCR）来完成，由于需要提取整个肿瘤区域的DNA且检测限（Limit of Detection）约为10%，在检测瘤内异质性方面受到限制。相比之下，错配修复（MMR）状态通过免疫组织化学（IHC）对4种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）进行评估，从而能够估计MMR蛋白表达的异质性。MMR蛋白的IHC分析虽然具有成本效益高和易于获取的优势，但也会因染色模糊导致诊断不明确，从而可能低估其表达的异质性。在瘤内异质性的发生率方面，整体胃癌中MSI/MMR的肿瘤内异质性较为罕见，发生率低于1%；然而在MSI-H病例中，其发生率可高达8.9%。这种亚克隆异质性（例如局部MLH1蛋白表达的克隆性丢失）与临床免疫检查点抑制剂治疗出现的意外无响应或疗效受损密切相关。此外，关于原发灶与转移灶的一致性，虽然大多数原发胃癌与其配对转移灶在MSI/MMR状态上保持高度一致，但临床上也偶发原发灶与转移灶不一致的现象。

随着CLDN18.2和FGFR2b相关临床研究不断推进，这两种新型生物标志物也备受关注。CLDN18.2在临床试验中通常以75%以上的肿瘤细胞表现出中到强膜染色作为阳性标准，约有23.8%至61.3%的阳性患者表现出肿瘤内异质性，且原发灶与腹膜转移灶之间也存在一定的阳性率差异。FGFR2b过表达和FGFR2基因扩增同样存在明显的空间异质性，多点取样不一致率达55.5%。转化研究表明，仅在具有高水平克隆性FGFR扩增的肿瘤中才能观察到对FGFR抑制剂的持久响应，亚克隆异质性扩增患者则往往疗效欠佳。

三、活检标本与外科手术切除标本的对照

在许多临床情境下，尤其是针对局部晚期、转移性或不可切除的胃癌患者，内镜下的活检标本往往是治疗前进行HER2、PD-L1等生物标志物检测的唯一可用组织来源。然而，由于胃癌显著的瘤内异质性，活检标本（通常体积较小、取材局限）与最终的手术标本（整切标本）之间常出现诊断结果的不一致，这对靶向治疗和免疫治疗的决策构成了严重干扰。

HER2检测的对照：多项研究对比了配对活检与手术切除标本的HER2状态，发现异质性导致的对照不一致率在12.3%~27.8%之间，而在HER2阳性亚群中不一致率甚至可高达54.1%。部分病例表现为“仅在活检中阳性”或“仅在切除标本中阳性”，这主要是因为孤立的活检组织未能覆盖到肿瘤局部的HER2扩增区域。为了克服这种空间异质性并减少假阴性或假阳性，相关临床指南建议获取至少5个（理想情况下6至8个）富含肿瘤细胞的活检组织块。
PD-L1检测的对照：在PD-L1表达评估中，单块活检标本与完整切除标本相比也更容易出现假阴性结果。研究显示，单块活检与手术切除标本的PD-L1阳性符合率较低（约为48.8%），而多块取材能提升符合率（可达68.9%）。因此，为了让PD-L1综合阳性评分（CPS）能够准确反映整个肿瘤的免疫微环境状态，临床同样强调必须通过多点取材或获取4至5个以上的活检组织块来确保评估的代表性。

四、临床启示与应对策略

胃癌的空间和时间异质性直接关系到精准医疗的成败。异质性不仅是靶向药物和免疫治疗耐药的主要根源之一，也容易在临床活检中造成假阴性诊断，进而剥夺患者接受有效靶向药物治疗的机会。为了克服这些挑战，临床实践中需要采取多项优化策略。首先是规范化与多点活检，在初诊时应当遵循国际指南，通过内镜获取足够数量即5~8个活检标本，以最大限度地覆盖肿瘤的异质性区域。其次是动态监测与重新评估，对于疾病进展、复发或治疗耐药患者，在临床条件允许且可能影响后续治疗决策时，可结合具体临床情境考虑重新取样或重复相关生物标志物检测。最后是新型药物研发的应用，例如抗体偶联药物德曲妥珠单抗展现出的旁观者效应能够对HER2阳性细胞周围的HER2阴性细胞产生杀伤作用，这为克服HER2异质性带来的耐药难题提供了新的治疗契机。

总结

肿瘤异质性犹如一幅不断演变的动态拼图，交织在胃癌发生、发展的每一个空间角落与时间节点之中。从HER2、PD-L1到新近崛起的CLDN18.2与FGFR2b，生物标志物在空间上的多点离散与在时间上的治疗诱导演变，无时无刻不在考验着临床病理诊断的精度与抗肿瘤药物的效能。忽视异质性，精准医疗便容易沦为“盲人摸象”；而顺应并破解异质性，则需要我们在临床路径中推行更规范的多点取材、动态的耐药再评估机制，以及开发兼具“旁观者效应”的创新药物。唯有将空间维度的全面覆盖与时间维度的纵向监测有机结合，我们方能真正穿透胃癌异质性的迷雾，为患者铺就一条通往持久获益的个体化精准治疗之路。

参考文献

Lee HS. Spatial and Temporal Tumor Heterogeneity in Gastric Cancer: Discordance of Predictive Biomarkers. J Gastric Cancer. 2025;25(1):192-209.

审批编号：CN-197910
过期日期：2027-10-24

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责任编辑：Mathilda
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