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RAS检测在结直肠癌肝转移外科治疗中的地位及应用

2016年12月13日

编译：王宏伟

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

RAS状态在CRLM术前筛选中作用

外科治疗能够给结直肠癌肝转移（CRLM）患者带来治愈机会，但CRLM是异质性比较强的一种疾病，临床病理因素类似的患者预后往往差异很大，联合RAS基因检测可能会筛选出更适合手术的患者。

KRAS是最常见的突变基因，也是较早发现的判断抗EGFR药物无效的分子标志，其与CRLM切除术后生存的相关性近年来研究越来越多。2015 Vauthey等人的一项meta分析共纳入1725例接受了手术的CRLM患者，统计结果显示KRAS突变患者总生存更差（HR 2.24, 95％ci: 1.76-2.85），无复发生存亦较差(HR 1.89, 95％ci: 1.54-2.32)。Russo等在2016年发表的另一篇meta分析结论也提示KRAS突变是导致CRLM患者总生存及无复发生存较差的分子标志物。

随着研究的近一步深入，人们发现全RAS基因突变的患者均不适用抗EGFR靶向药物治疗，并开始研究全RAS基因突变对CRLM肝切除预后影响。2013年，Vauthey等人回顾了MD ADERSON 肿瘤中心1997年至2011年肝转移手术患者数据，排除了接受过抗EGFR靶向药物治疗的患者后共纳入了193例，生存分析发现RAS突变患者3年总生存远远低于野生型患者（52.2% vs 81% p=0.002）。2016年Vauthey等又发表了三篇文献，分别回顾了该中心2005-2014年肝转移数据、接受二线化疗后接受手术数据、复发再次切除患者数据，同样发现RAS突变患者总生存及无病生存均显著差于野生型患者。但Loupakis等的回顾性研究结果未能证实RAS突变是预后不良的分子标志物。以上研究结果相互矛盾的原因可能与不同位点RAS突变与预后关系并不一致有关。最近Frankel等人分析165例患者冰冻组织的基因突变情况，结果发现有43%的患者存在K/NRAS突变，突变患者总体预后明显差于野生型患者，进一步分析发现，K/NRAS外显子4突变患者无病生存及总生存不但优于其他位点突变患者，而且还优于野生型患者；外显子3突变患者预后最差，2年之内均发生复发，且没有人能活过4年。

RAS状态对肝转移术前化疗影响

有相当一部分CRLM患者需要接受术前化疗。化疗后影像形态学反应及肿瘤退缩分级（TRG）是判断预后的重要指标，而RAS基因状态有可能帮助预测肿瘤对化疗的反应。2015年MD ADERSON 肿瘤中心总结了该中心未接受西妥昔单抗治疗的184例患者治疗数据，发现RAS基因突变患者化疗后影像形态学反应及TRG均差于野生型患者。进一步分析发现小范围TRG且RAS基因突变型患者预后较大范围TRG患者及小范围TRG但RAS基因野生型患者预后差，而小范围TRG但RAS基因野生型与大范围TRG患者预后无明显差异。由于突变型患者术前治疗的形态学反应及TRG均较差，因此即使CRS低危突变型患者术前治疗可能也需要使用靶向药物改善预后。

RAS状态对手术切缘影响

尽管目前有一些文献报道肠癌肝转移CRLM的R1切除并不影响预后，但尽量做到R0切除仍是肝转移外科手术的要求。R1切除可能与肿瘤特点及手术方式有关，近来的研究发现R1切除可能还与RAS状态密切相关。2016年Vauthey等回顾MD ADERSON 肿瘤中心肝切除数据，发现RAS基因突变型患者更容易出现R1的切除及较窄切缘，因此这些患者术中应该尽量获得1cm切缘。但随后Pawlik等接连发表两篇文章，回顾了Hopkins医院肝转移切除数据，认为KRAS突变患者生物学行为较差，与R1切除相比，R0切除并不能改善此类患者预后。进一步数据分析发现即使获得1cm切缘也无助于提高KRAS突变患者预后。但针对此仍缺乏前瞻性研究，目前我们还是应该尽量做到R0切除。

编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

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