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【2016 CSCO】王海涛教授：去势抵抗性前列腺癌的临床精准医疗新进展

2016年09月29日

来源：肿瘤资讯

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中国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，且大多数前列腺癌患者就诊时已处于中晚期，虽然内分泌治疗可使多数患者的病情在一定程度上能得到控制和改善，但其中绝大多数患者发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。此类患者预后极差，治疗颇为棘手。精准医学能够根据每位患者的基因与分子特征指导临床个体化治疗。精准医学的研究与探索已经推动CRPC的临床研究取得了较大的突破。

最新研究发现约20-25%的CRPC可能出现神经内分泌型转化。天津医科大学第二医院王海涛教授最近对123例CRPC患者临床病理和生存资料进行了系统评价和整合分析，结果显示从普通前列腺癌转化为神经内分泌型CRPC的中位时间为20个月，转化后中位生存时间仅为7个月。多因素分析显示化疗联合放疗是独立预后因素，提示对此类前列腺癌化放疗联用是首选治疗，该研究发表于国际临床肿瘤学权威杂志《JCO 》，还入选了《2015年中国临床肿瘤学进展》。国外学者Beltran等尝试通过抑制关键分子通路来治疗这部分CRPC患者，研究发现AURKA抑制剂PHA-739358在体内和体外实验中能有效杀伤此类患者，提示其是有前景的神经内分泌转化型CRPC治疗靶点，目前正在开展Ⅱ期临床试验以验证其疗效（NCT01799278）。

PARP抑制剂在腺癌型CRPC中的治疗突破

由于腺癌型CRPC常存在DNA同源重组功能缺失，所以PARP抑制剂用于CRPC的靶向治疗是近年来的热点研究领域。英国的de Bono教授于2015年10月29日在《新英格兰杂志》上发表了一项名为TOPARP-A的多中心Ⅱ期临床研究结果，对未经选择的50例转移性CRPC患者给予奥拉帕尼单药治疗，同时采用第二代测序技术进行基因组分析来确定预测疗效的生物标志物。结果显示在整体研究人群中，奥拉帕尼总有效率（ORR）为32.7%，而在具有DNA修复基因缺陷（如BRCA2和ATM）的特定亚组患者中，ORR则高达87.5%。这是第1个临床试验数据支持CRPC精准治疗，被称为晚期前列腺癌领域“里程碑”试验，下一阶段的研究将招募分子标志检测阳性的亚组患者来验证该标记物的疗效预测价值（NCT01682772）。

基于基因测序指导CRPC精准治疗的临床实践探索

近年来，多种晚期类型的肿瘤尤其是肺癌精准治疗的成功极大地激发了人们对该治疗方法的兴趣，促使人们开始在临床试验中探索CRPC的精准治疗。笔者2014年启动了一项CRPC的精准医学临床试验（NCT02208583），是亚洲CRPC领域第一项针对多个靶向基因的“伞型试验”。该试验前瞻性纳入标准治疗失败的CRPC患者，首先分析内分泌治疗耐药前后组织病理和分子表型改变，然后对鉴定出靶点的患者匹配分子靶向药物，观察PFS和ORR的变化。结果发现CRPC呈现明显的肿瘤间异质性，重复性基因变异主要包括AR扩增与突变、TP53 突变、PTEN缺失、 MYCN 扩增、RB缺失、BRCA2突变、NOTCH3突变、AKT1突变、MET扩增等。目前已有60多例患者接受了匹配的个体化治疗，初步结果显示，分子分型可为CRPC治疗策略的选择提供依据，目前试验仍在进行中。

精准治疗实现过程中面临的主要挑战和困难

1）基因测序结果的解读难度较大；2）运用基因检测结果指导个体化用药存在诸多困难：临床试验中发现，基因检测所预测的适用药常常会面临超适应症使用的窘境，而这些药物价格又普遍昂贵，患者需承受巨大的经济压力。也有一些适用药尚处在研究阶段，仅通过参与临床试验才可获得，更多的情况是尚无与基因检测结果相匹配的药物；3）基因组测序自身存在着局限性：疾病本身成因的复杂性决定了单纯依靠基因组测序不可能解决所有的问题，因此有时还需要联合表观基因组、蛋白质组学、转录子组学等其他个体化高通量检测的配合。

总之，现有的小规模临床试验已初步展示了CRPC精准治疗具有良好的前景，但入组新药临床试验的困难和超适应症用药等问题限制了CRPC精准治疗的实施。因此，目前亟需进一步完善相关试验设计，未来仍需要开展更大规模、多中心临床试验来证实和支持其应用价值，从而使精准治疗在CRPC综合治疗中发挥更大的作用。

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