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对PD－1抑制剂治疗肺癌的免疫相关毒性事件的监测和处理

2016年09月18日

编译: 诸嘉

来源：肿瘤资讯

PD-1单克隆抗体最近得到批准，作为转移性非小细胞肺癌(NSCLC)标准治疗方法，列入了指南，而且在临床试验中，程序化细胞死亡配体-1药物展现出良好的前景。尽管这些药物整体耐受性良好，但它们有新的免疫相关毒性，又称为免疫相关毒性事件（immune-related adverse events ，irAEs）. 免疫检查点抑制剂(ICPIs)作为 NSCLC新的治疗手段代表药物，无论是医生还是患者，都能从,irAEs监测和处理指南中获益。本综述总结了基于PD-1单克隆抗体用于NSCLCT的3期临床试验的毒性数据。

经批准的PD-1抑制剂概述

大部分肿瘤侵润淋巴细胞表达PD-1，结合它的配体为PD-L1和 PD-L2。它们可助肿瘤免疫逃逸。PD-L1除了在T、B细胞、肥大细胞和树突状细胞上表达外，还可在内皮、表皮细胞表达。PD-L2表达更为局限，主要位于树突状细胞、肥大细胞和巨噬细胞。实体肿瘤的PD-L1表达上调，可以逃避免疫监视；对于NSCLC，意味着预后不良。Nivolumab和pembrolizumab单抗是针对PD-1的IgG4单克隆抗体，有数据表明它们对NSCLC有效。

一项针对既往治疗过的鳞状细胞非小细胞肺癌NSCLC的III 期临床试验(Checkmate 017)比较了每两周nivolumab 3 mg/kg方案和多西他赛化疗疗效，显示不管肿瘤细胞上PD-L1的表达水平如何，nivolumab 都有更好的总生存(OS)、有效率（response rate ，RR）无进展生存（progression free survival，PFS），分别是中位 9.2 vs. 6.0 个月， HR 0.59, p<0.001；20% vs. 9%, p=0.008；中位 3.5 vs. 2.8 个月, HR 0.62, p<0.001)。这项结果促使美国FDA在2015年3月批准nivolumab用于转移性鳞状细胞NSCLC经接受或曾经接受含铂类化疗方案治疗后进展的患者。另一项非鳞状细胞NSCLC的III期试验(Checkmate 057) 也证实nivolumab 在OS、RR上优于多西他赛OS (OS，中位 12.2 vs. 9.4个月, HR，0.73, p=0.002)， RR(19%

vs. 12%, p=0.02). Nivolumab似乎对表达PD-L1的患者更加有效。亚组分析中，对从不吸烟者和有EGFR突变者，Nivolumab没有生存获益。基于这些研究结果，FDA将Nivolumab 适应症扩展至所有正在或已经接受含铂类的两药联合化疗方案后进展的NSCLC患者。在2016年3月1日加拿大卫生部也批准nivolumab 用于转移性NSCLC 二线化疗甚至一线化疗。

Keynote 010 trial 的II/III 期试验表明对于既往接受过治疗的PD-L1阳性晚期NSCLC患者，pembrolizumab 比多西他赛有更好的生存获益。FDA也批准pembrolizumab 用于PD-L1表达的正在或曾经接受含铂类化疗后进展的转移性NSCLC患者。

在所有临床试验中，3-5度的治疗相关毒性事件adverse

events (AEs) 比多西他赛要少。PD-1抑制剂作为1类推荐已进入NCI指南中，作为二线治疗的优先选择。

不良反应概述

免疫治疗毒性机制还不明确。PD-1/PD-L1通路对于维持免疫平衡和抑制T细胞对自身抗原的免疫反应有重要作用。对于阻断这条抑制通路，刺激和T细胞增殖的药物，它们在使T细胞攻击肿瘤细胞同时也作用于正常组织，会导致自身免疫事件的发生。

在用ICPIs前，首先要明确既往史或慢性感染史：在肺癌开展此项临床试验前，需要排除慢性乙肝或丙肝、HIV感染。早期的II期临床试验和病例报道表明乙肝或丙肝在病毒获得控制下，以及肝癌患者可获得持续反应，且毒性在可控制范围内。这部分患者在将来不应该排斥在免疫治疗外。表1中列出了III 期试验中常见的AEs。大多数都是轻微症状，而且均具有可控性。疲乏和无力是最常见的AEs。

特异irAES

对于特异irAEs分度和处理详见表3

表1 PD-1抑制剂在肺癌Ⅲ期试验中的毒性