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妊娠期的血液恶性肿瘤:来自国际会议共识的诊疗指南

2015年12月06日

涵盖影像学的诊断流程指南

  • 外周淋巴结和骨髓标本可安全使用。虽然全身麻醉被认为安全,但必要时仍需仔细权衡利弊。

  • 腹部和骨盆区的淋巴瘤分期影像需依赖非电离MRI和超声技术,不考虑锥束CT。

  • 骨盆和腹部CT因高度的胎儿辐射暴露而禁用。不推荐氟代脱氧葡萄糖PET,因为它可导致骨盆受辐射和有胎儿毒性的[18F]氟代脱氧葡萄糖透过胎盘。

  • 最近研究表明MRI可选择性用于某些指征。钆钡葡胺和钆特酸葡甲胺比钆安全,因为它们不会造成肾源性系统性纤维化。

  • 虽然腹部和盆腔超声不如MRI敏感,但它们由于便宜、安全和在妊娠期广泛适用而经常应用。

化疗指南

一些药物被证明有致畸作用且不适用于妊娠期--

  • 老一代烷化剂(甲基苄肼、白消安、苯丁酸氮芥和氮芥)有高度致畸性和致流产性;然而蒽环类和长春花碱类(长春花碱、长春新碱)却是最低的。

  • 抗代谢药氨蝶呤和甲氨蝶呤有致畸性,而阿糖胞苷有较低的胎儿毒性。

  • 新免疫调节剂(来那度胺和泊马度胺),基于在大鼠上的效果和沙利度胺在人体上的经验同样被认为有致畸性。

  • 若妊娠头三个月服用,维甲酸(ATRA)造成心脏、颅面和神经畸形(维甲酸胚胎病)的发生率高达85%。

靶向抗癌治疗的应用增加因为缺乏安全性相关数据而使妊娠病人的治疗选择复杂化。其中最常用的利妥昔单抗和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),在它们治疗的相关疾病中被具体探讨。中等至高剂量的糖皮质激素常用作过渡性治疗,特别在妊娠前三个月中控制非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)症状。

放疗指南

放疗通常不在妊娠前15周应用。此后是否应用取决于个体因素,包括放射能量、模式和剂量、是否靠近胎儿和治疗方法。必须考虑到即使在疾病晚期,暴露剂量大于100mSv(特别是大于500mSv)可增加致畸和智力缺陷风险。妊娠25周后,小于1Sv(1000mSv)被认为相对安全。

放疗诱发儿童肿瘤的可能性为剂量依赖性,与接受放疗时的孕龄无关。在人群中100MSv的剂量增加了1%的发癌概率。

当放射剂量大于100mSv时需要与患者沟通,物理治疗师需提供放射量测定分析。即使评估剂量很低,也应遵循ALARA原则(可接受的最低剂量)尽可能减少剂量。

治疗模式和技术的选择对实现低附加剂量很重要。基于电子治疗产生更少的散射剂量但可行性差。质子治疗需限制到更低的剂量(<10MV)以避免产生中子。质子和碳离子产生更低的附加剂量,可成为以后的选择模式。

总之,放疗在妊娠期不作为推荐。然而远离胎儿的放疗,保证低剂量胎儿被暴,可在孕期和特殊临床情况时考虑。

母亲支持治疗

对于化疗并发症,包含D2受体拮抗剂(胃复安)和血清素受体拮抗剂(奥坦西隆)的止吐剂被认为是安全的。

对于孕期使用抗生素,总体来说氨基糖甙类、甲氧苄氨嘧啶及四环素不应作为处方,而大环内酯类、头孢菌素、阿莫西林及甲硝唑可能是安全的。

临床特征及血液恶性肿瘤管理

淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤是最常见的妊娠血液肿瘤,其次为非霍奇金淋巴瘤。因孕期症状轻微(如呼吸短促、疲劳、盗汗等)及影像学检查少而常被延误诊断。胸部X线、MRI和超声常被用作评估和疾病分期。

霍奇金淋巴瘤(HL)

多数病人需要妊娠早期治疗。当HL在妊娠前三个月被诊断时,基于长春花碱单药化疗的疗程后,在产后或疾病进展期采用经典的ABVD疗程。然而,该疗法尚未得到共识。可参考的有限的数据证明在妊娠晚期可安全有效地应用ABVD而无明显副作用。

在早期HL中,ABVD疗法可在妊娠4-6个月和7-9个月服用。尚无孕期采用BEACOPP疗法的相关信息。然而该疗法中更高剂量的蒽环类和烷化剂应避免使用。同时应注意若服用博来霉素应提供氧疗。在胎儿器官形成期服用Brentuximab vedotin在动物实验中会导致胚胎死亡和畸形。因此,该药物归为FDA怀孕用药D级 。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)

对于NHL,认定组织学类型是重要的第一步。最近一项50例妊娠NHL的回顾性研究发现,最常见的妊娠期NHL亚型为弥漫性大B细胞淋巴瘤,值得注意的是,20%的病人为T细胞淋巴瘤,它们全部为外周/成熟T细胞NHL。

妊娠期NHL淋巴结外浸润高发,而且经常有异常的淋巴结外转移部位(阴道、乳房和卵巢)。 

表1.霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤孕妇的治疗方法

针对NHL已授权的抗代谢治疗(原发性中枢神经系统淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤)正遭到质疑,建议留意胎致畸性(MTX综合征和骨髓抑制)。因此不推荐抗代谢治疗,特别在孕周20周前。

利妥昔单抗是治疗B细胞NHL的基础药。最近的研究表明该药可透过胎盘。一项回顾性观察研究报道了宫内存在利妥昔单抗的条件下有58% (90/153) 的活产率。妊娠前三个月的流产率为21%--大多数在联合应用化疗药时发生。22名(24%)婴儿早产,其中11名在出生时有一过性中性粒细胞减少、血小板减少或B细胞缺乏(无显著临床意义)。2名婴儿有先天异常(一个马蹄内翻足和一个心脏异常)。以上表明利妥昔单抗与畸形和感染的发生无显著相关性。

慢性粒细胞白血病

酪氨酸酶抑制剂(TKIs)的导入极大地改善了CML的治疗效果。不幸的是,其因一些研究证实有致畸作用而不适用于妊娠期。应考虑除TKI以外的治疗方法,包括白细胞去除术和干扰素-α (IFN-α)。

IFN-α不抑制DNA合成、不通过胎盘被认为在孕期使用安全。应记住当IFN-α作为CML的一线治疗时,它并不总是会带来好的结果并且常与羟基脲一起服用。IFN-α已知在很多种动物身上可导致胚胎毒性,包括颅面和脊柱缺陷,但似乎在人类身上发生的危害比预期小。

对于急性加速期的孕妇,需仔细监控和对症处理,推荐治疗方案与急性白血病相似。

骨髓增生性肿瘤

高危险妊娠期骨髓增殖性肿瘤标准

血小板数持续上升小于1500X109/L*

既往有静脉或动脉血栓

既往因骨髓增生性肿瘤发生过至少一次出血*

既往妊娠并发症:

a.无法解释的孕周至少10周的形态正常的胎儿死亡

b.至少一次由以下原因造成的妊娠小于34周的形态正常的胎儿早产:

i.基于标准准则定义的严重的先兆子痫或子痫

ii.胎盘功能低下的认定特征

c. 三次或更多无法解释的至少10孕周的连续流产,不伴解剖学、激素水平或染色体异常

d.其它无法解释的胎儿功能发育受限 

e.需要输血的显著的产前或产后出血

妊娠20周的异常子宫动脉超声 (平均脉动指数>1.4)

*仅使用干扰素的指征,而不使用干扰素联合低分子量肝素

低风险妊娠的治疗

低剂量的阿司匹林是安全且有优势的

高风险妊娠的治疗 

需附加治疗包括细胞减灭治疗±低分子量肝素

急性白血病

对于妊娠前三个月诊断的急性粒细胞白血病 (AML) ,推荐终止妊娠然后行常规诱导治疗(阿糖胞苷/蒽环类) 。除非服用了不应服用的亲脂性去甲氧基柔红霉素,否则新生儿很少发生中性粒细胞减少和心脏损害。

急性早幼粒细胞白血病的基础治疗ATRA可诱导白血病细胞的分化,但在妊娠前三个月高度诱导致畸。因此,接受常规ATRA-蒽环类治疗时建议终止妊娠。

虽然存在于AML类似的质疑,急性粒细胞白血病(ALL) 需要附加治疗。该病需要预防性中枢神经系统治疗,包括有胎儿毒性的MTX和L-天冬酰胺酶。妊娠小于20周诊断为ALL的孕妇应终止妊娠并常规治疗。妊娠超过20周者,在妊娠期可使用常规化疗同时产后采用TKIs治疗。

围产期和儿科方面

细胞毒性治疗可增加围产期风险。临产前化疗或使用利妥昔单抗可造成一过性新生儿骨髓抑制 (即妊娠34周后)。为避免这种结果,在预产期前3周应停止用药以避免细胞毒素在新生儿身上聚集。目前的前瞻性研究没有发现糖皮质激素与增加先天异常率相关。应选用少量透过胎盘的糖皮质激素,如泼尼松龙和甲基强的松。

表2.妊娠期糖皮质激素效果的总结

因存在胎盘转移,新生儿应被畸形研究者、遗传学家评估,随后被儿科医师评估健康状况、潜在的心脏毒性、儿童肿瘤、长期神经系统发育和以后的生育能力。

蒽环类是否造成潜在心脏毒性,目前研究结论不一,尚需进一步研究。  

未发现产前放射线诊断与增加儿童期肿瘤或其它肿瘤的发生率有关联性,及时、准确的产妇诊断应与低风险的儿童期致畸性权衡。

关于母亲孕期接受化疗的儿童的长期神经系统发育的研究较少,需要进一步明确。既往有研究表明母亲化疗对孩子的认知、神经系统发育、心理无影响,但最近的一项研究表明母亲接受化疗早产的儿童智商会轻度下降,因此应避免医源性早产以防止儿童神经系统发育受损。  

化疗期间母乳喂养的安全性应基于母亲的健康状况和使用药物而评估。需要请教专家,如有疑虑,不建议哺乳。

总之,虽然妊娠期血液恶性肿瘤比较少见,但是其给病人、病人家属、医生带来临床、社会、伦理和道德难题。治疗上的挑战是在不增加胎儿危险的前提下保证母亲健康和存活,目前循证数据不足且需要合作性研究以增加临床和基础研究的数量。

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