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癌症动力学的经验教训——转移性乳腺癌和前列腺癌的发病趋势对比带来的启示

2015年11月05日

转移性肿瘤的患者是一个驱使我们早期诊断癌症的强有力的动力。筛查提供了这样一种希望：癌症可以在早期局部阶段，还能被治疗时被发现。这种希望是建立在Haslted（就是那位根治性乳腺癌外科手术鼻祖的Haslted）的肿瘤转移理论的假说上的，他认为癌症从单一病灶起源，在此生长，最终转移到局部淋巴结，然后是远处器官。如果Haslted的假说是正确的，有效的筛查应该会使那些注定会转移的肿瘤早一点被发现，减少转移性肿瘤的发病率。一种代表性的观点认为，要想通过筛查降低死亡率，这种分期的提前是必需的，但是还不足够。

乳腺癌和前列腺癌是两种筛查非常普遍的癌症。SEER（美国国家癌病署的“监测、流行病学与最终结果”计划）项目提供了转移性肿瘤发病率的数据，也就是首次诊断即为转移性肿瘤，而不是从早期进展到转移性疾病的病例数。转移性乳腺癌的发病率自从1975年以来就呈现持续稳定的状态，相反，从1988年开始，转移性前列腺癌的发病率下降了一半。尽管早年间没有可用的SEER数据，西雅图普捷湾注册数据显示在1988年以前转移性前列腺癌的发病率稳定。

这种不一致如何解释呢？转移性乳腺癌发病率的稳定让人想到了两件事：第一，这种形式的乳腺癌发生的潜在可能性原因本身是稳定的，第二，钼靶筛查未能在早期、症状出现之前识别出那些注定要发展为转移性肿瘤的乳腺癌。事实上，在大于40岁的妇女中，确诊时的平均年龄在过去的37年中没有发生任何变化，一直是63.7岁。要么是钼靶还不够敏感，要么就是乳腺癌不是按Halsted的理论逐步进展。稳定的发病率与Bernard Fisher的理论相符——当乳腺癌能够被检出出来时，它就是一种系统性疾病了。

与之相反，转移性前列腺癌发病率的急剧下降很有可能是PSA筛查的结果。90年代PSA筛查的快速广泛应用导致了前列腺癌诊断的高峰。尽管转移性前列腺癌发病率的下降可能与降低发病危险因素、减少环境致癌物有关，患者年龄的数据进一步支持PSA筛查有效——在40岁以上人群中，确诊时的平均年龄下降了2岁，从71.8岁到69.8岁。

因此，前列腺癌看上去以Halsted的方式发展：一种稳定进展的疾病，留出时间给筛查早期发现的机会。但是，很重要的一点是，这种分期的前移是筛查降低死亡率的先决条件，它本身却并不意味着死亡率会确切的下降。比如，欧洲的前列腺癌筛查随机试验显示PSA筛查几乎将转移性前列腺癌发病的风险减半，筛查仅仅将死亡率降低了1/5。不幸的是，许多诊断为局限性前列腺癌的病人治疗后仍然出现疾病复发，这一发现提示微转移可能在疾病早期就发生了，这更加符合Fisher的范式。

不一致的趋势反映了疾病动力学的区别，但它们也可能是不同筛查策略的结果。钼靶代表了一种解剖学上的筛查，寻找结构的异常，PSA则是一种生物化学的分析，来探测肿瘤的标记物。后者很可能更加敏感。并且，如果乳腺癌也有类似的针对整个器官的取样策略（目前典型的前列腺癌活检至少取样10处），有可能其发病率会降低。

Samuel Hellman提出了第三种理论：每一种肿瘤都有多条转移途径。侵袭性低分化的倾向于Fisher方式，局限性高分化的倾向于Halsted方式。乳腺癌中就发现了这种多样性的证据，早期疾病的转移能够更早的被检测出来（但是死亡风险并没有降低）。最终会发生转移的乳腺癌可以被更早诊断，而以转移性乳腺癌起病的没法早期诊断，因为这两组疾病的动力学不同。

前列腺癌这种缓慢进展的肿瘤也发现了多样性的证据。和乳腺癌一样，转移性前列腺癌的发病率在过去的十年中持续稳定，这提示两种疾病的相似性：它们都包含了一个以转移性肿瘤起病的亚组。因为早期发现疾病的努力在这组病人永远不会成功，疾病的动力学对筛查的效果有着深远的影响。

基因组学、蛋白质组学以及免疫标记检测的蓬勃发展给了早期诊断更多工具，我们更需要慎重考虑癌症动力学的变异性。将不同肿瘤合并在一起可能导致筛查无效以及治疗过度。Hellman在20年前曾总结说：“我们从所有这一切里学到的是临床研究对了解疾病自然史的价值”。

在一段NEJM记者对Welch的采访中，他针对肿瘤的异质性作了一个生动的比喻：有的肿瘤像鸟，飞得很快，很早就出现转移，有的像兔子，蹦来蹦去，一步一步转移，有的像乌龟，慢慢爬行，基本上呆在原地不动。新的诊断技术到底能不能提高早期诊断的效率呢？得看我们要抓住的到底是哪一种动物。

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