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李文瑜教授：四靶协同，攻坚高危突变 MCL｜高 MRD 阴性率铸就深度持久缓解新希望

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）中携带母细胞样变异型、TP53 突变 / 缺失等高危分子特征的患者，肿瘤细胞侵袭性强、基因组不稳定性高，对传统治疗存在显著的原发性耐药。目前临床针对该类人群缺乏标准化的有效治疗方案，预后较差，相关指南亦将临床试验列为首选治疗策略。近年来，多靶点靶向联合方案凭借机制协同、强效低毒的优势，成为高危 MCL 治疗的重要探索方向。奥妥珠单抗、泽布替尼、泊马度胺与维奈克拉四联方案整合了抗 CD20 免疫靶向、BTK 信号通路阻断、免疫调节及 BCL-2 介导的凋亡诱导四重作用机制，针对高危 MCL 的发病特征实现多通路精准阻断。近期，一项单中心、前瞻性、开放标签的单臂研究探索了该四联方案治疗高危突变 MCL 的疗效与安全性，结果展现出深度缓解效果显著且毒性特征可控，为该难治人群的临床治疗提供了新的循证依据。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院李文瑜教授对该研究进行深度解读，为高危突变 MCL 的精准治疗实践提供参考。

四靶联合方案初显锋芒：全人群 100% 缓解，可评估患者全部实现 MRD 阴性

该研究为一项单中心、前瞻性、开放标签的单臂临床试验，聚焦临床难治的高危突变 MCL 患者，旨在评估奥妥珠单抗联合泽布替尼、泊马度胺、维奈克拉四联方案的治疗疗效与安全性，为高危 MCL 提供新的治疗选择与证据支持。研究纳入经组织学确诊、携带至少一项高危因素的 MCL 患者，高危因素包括母细胞样变异型、TP53 突变或 TP53 缺失，涵盖初治与复发 / 难治患者，排除中枢神经系统受累等治疗禁忌。

研究设计：诱导联合维持，阶梯式给药平衡疗效与暴露风险

研究采用诱导联合维持的两阶段给药策略，以 28 天为一个治疗周期。诱导治疗共 6 个周期，患者接受奥妥珠单抗 1000mg 第 1 天静脉注射，泽布替尼 160mg 每日两次口服全程给药，联合泊马度胺 4mg 第 1~14 天口服、维奈克拉 200mg 第 1~14 天口服。诱导治疗后评估为有效的患者进入维持治疗阶段，奥妥珠单抗 1000mg 每 3 个月一次静脉注射联合泽布替尼 160mg 每日两次口服，持续 2 年；泊马度胺与维奈克拉则以诱导期剂量继续口服 1 年。研究主要终点为依据卢加诺标准评估的客观缓解率（ORR），同时采用二代测序（NGS）技术检测外周血微小残留病（MRD）状态以评估肿瘤缓解深度，安全性终点为治疗相关不良事件（TRAEs）的类型、发生率及严重程度。

基线特征：入组多重高危 MCL 人群，贴合临床真实难治场景

研究共入组 15 例高危突变 MCL 患者，其中初治患者 12 例、复发 / 难治患者 3 例。人群基线高危特征突出，代表了临床中治疗难度较高的 MCL 亚型，患者年龄 44~78 岁，男女比例 4:1；80% 的患者 MIPI-c 评分为高危 / 中高危，73.3% 为母细胞样变异型，66.7% 的患者 Ki-67 指数≥50%；66.7% 的患者存在 TP53 基因异常，53.3% 的患者合并 TP53 异常与其他高危基因突变，多重高危因素叠加进一步增加了治疗难度。

疗效数据：深度缓解突破既往瓶颈，复发难治患者同样获益

诱导治疗 6 个周期后的疗效结果显示，该四联方案在高危突变 MCL 患者中展现出强效且深度的抗肿瘤活性。全人群 ORR 达 100%，完全缓解（CR）率为 86.7%，所有患者均实现疾病控制。复发 / 难治患者及多重高危因素叠加患者亦均获得治疗应答。在肿瘤缓解深度方面，12 例完成 6 周期治疗后接受 MRD 检测的患者，经 NGS 技术检测均实现 MRD 阴性，MRD 阴性率达 100%，提示该方案可有效清除体内微小残留病灶，为患者实现长期疾病控制奠定了基础。

安全性：毒性谱可预期、易管理，无治疗相关死亡

安全性方面，四联方案的不良事件谱与各药物已知毒性特征一致，整体耐受性良好，无治疗相关死亡发生。≥3 级不良事件以血液学毒性为主，经对症支持治疗后均可有效控制，未出现非预期的严重毒性。最常见的≥3 级不良事件为中性粒细胞减少（60.0%，9/15），其次为血小板减少（20.0%，3/15）与感染（13.3%，2/15）。轻中度非血液学毒性以胃肠道反应、乏力等为主，未出现严重心血管毒性或肿瘤溶解综合征。泊马度胺相关的血栓、周围神经病变等毒性发生率较低且程度轻微，提示四联方案的毒性叠加效应可控。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：
高危突变 MCL 是血液肿瘤领域的治疗难题。携带母细胞样变异型、TP53 突变 / 缺失等特征的患者，不仅肿瘤细胞侵袭性强、疾病进展迅速，更因对传统化学免疫治疗存在原发性耐药，总体预后较差。尽管多靶点靶向联合方案已成为高危 MCL 的重要探索方向，但目前尚无标准化的联合方案，临床亟需基于发病机制、覆盖多通路的高效靶向治疗策略。该研究的初步结果为这一四联方案的临床应用提供了重要依据，也为高危突变 MCL 的治疗带来了新的思路。

该研究的临床价值首先体现在针对高危突变 MCL 人群实现了 100% ORR 与 86.7% CR 率，且可评估患者均达成 MRD 阴性。既往针对 TP53 异常、母细胞样变异型 MCL 的研究中，部分三靶联合方案的 CR 率多在 60%~80%，MRD 阴性率亦难以达到 100%。而该四联方案在包含复发 / 难治患者的全高危人群中，不仅实现全人群缓解，更使所有可评估患者达到 MRD 阴性，提示多靶点协同阻断可能具有更强的抗肿瘤效应。对于高危 MCL 而言，较高的 MRD 阴性率意味着患者有望获得更持久的疾病控制，也为后续限时治疗策略的探索提供了基础。

安全性方面，该研究显示四联方案的毒性谱可控，未发生严重非预期毒性。尽管为四种药物联合，≥3 级不良事件主要为经典的血液学毒性，且发生率处于可控范围，经生长因子支持、成分输血、抗感染等对症治疗后均可有效缓解。未出现严重心血管毒性或器官损伤等危及生命的不良事件。这一安全性特征对于高危 MCL 患者尤为重要 —— 此类患者部分为高龄，或经多线治疗后体能状态下降，对治疗毒性的耐受性较低。四联方案的可控毒性特征，使其可能适用于更多临床真实世界中的高危患者，也为后续长期维持治疗提供了安全基础。

该研究采用的 6 周期诱导联合长程维持的治疗策略，贴合高危 MCL 的临床需求，具有较好的可操作性。诱导治疗阶段通过四联方案快速降低肿瘤负荷、实现深度缓解与 MRD 清除；维持治疗阶段采用奥妥珠单抗联合泽布替尼长程维持、泊马度胺与维奈克拉短期维持的策略，在保障疗效的同时减少了免疫调节剂与 BCL-2 抑制剂的长期暴露，兼顾了疗效持久性与治疗安全性。这一给药策略为临床高危 MCL 的联合治疗提供了可参考的模式。

总体而言，这项单中心前瞻性研究为奥妥珠单抗联合泽布替尼、泊马度胺、维奈克拉四联方案治疗高危突变 MCL 提供了重要的初步证据。该方案在携带 TP53 异常、母细胞样变异型等多重高危因素的 MCL 患者中，实现了显著的深度缓解，且安全性可控，为难治性高危 MCL 提供了新的治疗选择。

参考文献

[1]Ping Yang, Jinjie Gao, Lan Luo, rt al. The efficacy of Obinutuzumab , zanubrutinib combined with pomalidomide and Venetoclax for the treatment of high-risk mutated Mantle Cell Lymphoma (MCL): A prospective, open-label, single-arm study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1530.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex